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Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 1
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Br€ves en Pharmacovigilance
Numro 17, oct-dec 2005
SOMMAIRE
Editorial
Paroxé€tine pendant la grossesse : qu’en penser ?
Littérature
Chromogranine et  mé€dicaments
Agranulocytose mé€dicamenteuse : la  spironolactone
A suivre…
Alka Seltzer
Vos questions
Dé€lai d’administration de la N-acé€tyl cystéine
Vos observations
Statines et neuropathies

Ont particip€é à ‚ la ré€alisation
de ce numێro :
L. Baud’huin
J. Caron
J. Dekemp
M. Dev€my
S. Gautier
C. Hochart
J. Pamart
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Editorial : Paroxtine pendant la grossesse : qu’en penser ?
Vous  n’aurez  pas  manqu€  l’information  europ€enne  de  septembre  2005  (1)
sur  le  risque  t€ratog‚ne  qui  pourrait  ƒtre  associ€  „  l’utilisation  de  la  parox€tine  au
cours  de  la  grossesse.  En  effet,  le  laboratoire Glaxo  Smith  Kline  (GSK),  au  cours
d’une  €tude  €pid€miologique  r€trospective  sur  le  risque  t€ratog‚ne  des
antid€presseurs  pendant  la  grossesse,  a  mis  en  €vidence,  par  rapport  aux  autres
antid€presseurs, un risque potentiel de malformations majeures avec la parox€tine, en
particulier  au  niveau  cardiovasculaire.  Les  malformations  cardiaques  enregistr€es
sont principalement repr€sent€es par des communications interventriculaires de petite
taille. Ces donn€es €taient temp€r€es par une €tude r€trospective, r€cemment publi€e,
r€alis€e „ partir d’un registre su€dois  des  naissances, recensant 4291  enfants  n€s  de
m‚res trait€s par inhibiteurs s€lectifs de la recapture de la s€rotonine (IRSS) pendant
la  grossesse,  dont  708  expos€s  „  la  parox€tine ;  cette  €tude  ne  montrait  pas
d’augmentation  du  risque  de  malformations  majeures  avec  les  IRSS,  en  particulier
avec la parox€tine (2).
Ces  donn€es  viennent  d’ƒtre pr€cis€es par un communiqu€ de  la FDA du 8
d€cembre  2005  (3).  Une  nouvelle  analyse  de  l’€tude  men€e  par  le  laboratoire GSK
sur antid€presseurs et grossesse, portant sur une plus large cohorte de femmes trait€es
pendant  la  grossesse,  confirme  une  tendance  „  une  augmentation  du  risque  de
malformations cardiaques pour la parox€tine compar€e aux autres antid€presseurs (de
1,5). Parall‚lement, l’analyse plus fine  de  l’€tude  men€e „ partir du registre su€dois
confirme l’absence de risque de malformations majeures globales avec la parox€tine,
mais met en €vidence une augmentation du risque (de 2) de malformations cardiaques
principalement „ type de communications interauriculaires et interventriculaires.
Jusqu’„  maintenant,  aucun  signal  de  t€ratog€nicit€  n’avait  €t€  mis en
€vidence avec les IRSS alors que le nombre de femmes ayant €t€ expos€es „ un IRSS
lors  d’une grossesse,  notamment  „  la fluox€tine,  est  consid€r€ comme relativement
important.  Les  courtes  s€ries  de  grossesses  expos€es  „  un  IRSS  publi€es  dans  la
litt€rature allaient €galement dans ce sens.
Que  penser  de  ces  informations  qui  ind€niablement  repr€sentent  un  signal
pour  la  parox€tine  ?  Ant€rieurement,  nous  avons  toujours  €t€  rassurants  lors  d’une
exposition „ la parox€tine lors de la grossesse, bien qu’une r€serve de principe restait
pr€sente  puisque  aucune  €tude  €pid€miologique  prospective  ne  permet  d’€carter
totalement un risque t€ratog‚ne avec les IRSS (cf Br‚ves num€ro 4, 2002).
Avec  ces  nouvelles  informations  il  ne  faut  pas,  „  notre  avis,  alarmer
inutilement une femme en cours de grossesse et bien €quilibr€e par un traitement par
parox€tine,  mƒme  si  une  surveillance  €chographique  rigoureuse  est  indispensable,
avec une attention particuli‚re pour le coeur. Dans le  cas d’une femme d€sirant une
grossesse et n€cessitant un traitement antid€presseur, la parox€tine, en l’€tat et dans
(suite page suivante)
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 2
Br€ves de la Littrature :
Chromogranine  dans  le  diagnostic  des
tumeurs neuroendocrines : attention
La  chromogranine  A  (CgA)  est  une
prot€ine soluble, relargu€e avec les cat€cholamines
en  r€ponse ‚  une  stimulation  sympathique  et
initialement  isol€e  des  cellules  chromaffines  des
surr€nales.  Elle  est  d€sormais  utilis€e  comme
marqueur dans les tumeurs neuroendocrines (TNE),
notamment  le  ph€ochromocytome,  pour  les
diagnostiquer,  mais  €galement  pour  suivre  leur
€volution  au  cours  de  la  prise  en  charge
th€rapeutique.  Cette  CgA  est  €galement  exprim€e
au  cours  de  pathologies  comme  l’hyperplasie
parathyroƒdienne,  l’hyperplasie  des  cellules
gastriques  enterochromaffines et  le  cancer  de  la
prostate.  A  l’occasion  d’un  cas  d’€l€vation
symptomatique de la CgA li€e ‚ l’administration de
rab€prazole  et  de  ranitidine,  d€clar€  au  CRPV  de
Montpellier,  il  n’est  pas  inutile  de  rappeler  que
certains  m€dicaments  comme  les  inhibiteurs  de  la
pompe  ‚  protons  (IPP)  peuvent  augmenter  la
s€cr€tion  de  la  CgA,  conduisant  ‚  tort  ‚  la
recherche  d’une TNE. Une  €tude  prospective  avec
groupe t€moin a m„me montr€ que cet effet pouvait
„tre  observ€ lors  de  courtes p€riodes  de traitement
(2).  Les  auteurs  de  cette  €tude  se  sont  en  effet
int€ress€s aux cons€quences de  l’administration de
10  mg/jour  d’om€prazole  per  os  chez  42  patients
versus  des  patients  t€moins.  Le  traitement  €tait
instaur€ soit au moment de l’admission ‚ l’h…pital,
pour  pr€venir  l’apparition  de  l€sions  gastro-
oesophagiennes au cours d’un traitement par AINS,
corticoƒdes,  sels  de  potassium,  antibiotiques,
biphosphonates  ou  anticoagulants,  soit  en  place
avant  l’hospitalisation  (7  patients).  Il  est  apparu
que  chez  les  42  patients  sous  om€prazole  depuis
moins  de  trois  mois  (moyenne  ‚  18  †  2,4  jours,
extr„mes  de  5  ‚  90  jours),  il  y  avait  une
augmentation  significative  de  la  CgA  s€rique
moyenne, de 63 † 7 ‡g/l (m€diane51 ‡g/l, extr„mes
de 19 ‚ 225 ‡g/l) chez les t€moins ‚ 145 † 22 ‡g/l
(m€diane  90  ‡g/l,  extr„mes  de  21  ‚  692  ‡g/l),
l’arr„t  de  celui-ci permettant  le  retour  ‚  des
concentrations s€riques normales.
L’observation  de Montpellier  est  int€ressante  dans
le sens oˆ elle corrobore l’hypoth‰se du m€canisme
de  l’€l€vation  de  la  CgA.  En  effet,  l’hypoth‰se
€mise est que la baisse de l’acidit€ gastrique induite
par  les  IPP  provoque  une  €l€vation  de  la  gastrine,
dont  l’effet  trophique  sur  les  cellules
ent€rochromaffines,  pourrait  „tre  ‚  l’origine  de
l’augmentation  de  la  CgA.  Dans  l’observation  de
Montpellier,  l’€l€vation  de  la  CgA  a  d’abord  €t€
constat€e avec un IPP (le rab€prazole) puis avec un
antihistaminique  H2 (la  ranitidine),  dont  les
cons€quences sont similaires  en  terme  de
diminution de l’acidit€ gastrique. Ainsi, devant une
hypertension,  des  flushs  ou  une  symptomatologie
faisant  €voquer  le  diagnostic  de  TEN,  il  est
important  de  rechercher  un  traitement  par  IPP  (ou
par  antihistaminique  H2)  et  de  les  arr„ter  avant
d’aller plus loin dans les investigations.
(1) Eur J Endocrinol 2004 ;150 :299-303
Br€ves de la Littrature :
Vos questions :
l’attente de donn€es compl€mentaires, nous semble „ €carter. Si cette femme est d€j„ trait€e par parox€tine, les
donn€es existantes doivent ƒtre expos€es et dans la mesure du possible, un autre antid€presseur sera privil€gi€,
l’Afssaps conseillant de n’utiliser la parox€tine que dans les cas o† celle-ci est strictement n€cessaire.
(1) http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/indcompr.htm; (communiqu€ du 3 octobre 2005)
(2) J Clin Psychopharmacol 2005;25:59-73
(3) http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/paroxetine/default.htm
A suivre…
La  disparition  d’une  „ curieuse …  indication  de
l’ALKA SELTZER
L’ALKA SELTZER contient de  l’aspirine, „ raison  de
324 mg par comprim€  (cp)  effervescent, qui peut bien
s‡r ƒtre „ l’origine de complications digestives hautes „
type  de  gastrites  h€morragiques  ou  d’ulc‚res  gastro-
duod€naux. Ceci est d’autant plus vrai que la posologie
peut  aller  jusqu’„  8  comprim€s  par  jour.  Une  curieuse
indication  de  l’ALKA  SELTZER  pr€conisait
l’utilisation  du  produit  en  cas  de  ˆ maux  de  tƒte  avec
inconfort  gastrique  passager  cons€cutif  „  des  exc‚s  de
table  occasionnels ‰  (Ša  ne  s’invente  pas !).  Cette
indication,  que  personne  ne  regrettera,  vient  d’ƒtre
retir€e  par  l’AFSSaPS  et  le  conditionnement  ext€rieur
mentionnera  dor€navant  la  pr€sence  d’aspirine  dans  la
composition  de  l’ALKA  SELTZER,  qui  ne  doit  ƒtre
utilis€ d€sormais que dans le traitement symptomatique
des  douleurs  d’intensit€  l€g‚re  „  mod€r€e  et/ou  des
€tats  f€briles.  Il  convient  €galement  de  ne  pas  oublier
que  l’ALKA  SELTZER  contient  du  bicarbonate  de
sodium (1,625 g/cp) et donc du sodium „ raison de 445
mg/cp.
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/050702.htm
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 3
L’agranulocytose  m€dicamenteuse  est  un  effet
ind€sirable  rare  mais  grave, puisqu’elle  conduit
dans 8-10% des cas au d€c‚s malgr€ les possibilit€s
actuelles  de  prise  en  charge  th€rapeutique.  Une
€quipe  de  pharmaco€pid€miologie  de  Barcelone,
qui  avait  particip€  „  l’€tude  cas/t€moins  IAAAS
(International  Agranulocytosis  and  Aplastic
Anemia  Study)  de  1980  „  1986,  a  continu€  „
collecter  les  donn€es  sur  les  agranulocytoses
m€dicamenteuses  en  Espagne  jusqu’en  2001  selon
la mƒme m€thodologie (1). Cette €quipe a ainsi pu
exploit€ des  donn€es  de  surveillance
€pid€miologique s’€talant sur 22 ann€es et int€grer
l’arriv€e sur le march€ de nouveaux m€dicaments
Les  r€sultats  montrent  que  l’incidence
annuelle des agranulocytoses est de 5,02 cas pour 1
million  d’habitants,  avec  une  incidence
relativement stable durant toute la p€riode de suivi
et  une  mortalit€  de  9,1%.  L’incidence  augmente
avec  l’‹ge  puisque  plus  de  la  moiti€  des  cas
surviennent chez des patients de plus de 65 ans. En
Vos questions :
dehors  des  anticanc€reux  et  des
immunosuppresseurs,  l’€tude  confirme  un  risque
significatif  d’agranulocytose  avec  quelques
m€dicaments  classiques  parmi  lesquels  la
ticlopidine,  les  antithyroidiens  de  synth‰se  et  la
noramidopyrine. Par ailleurs, l’€tude nous rappelle
le  risque  d’agranulocytose  avec  le  dob€silate  de
calcium  (DOXIUM)  qui  semble  important  (OR  =
77,84  [IC95% :  4,50-1346,2]).  De  faŠon
int€ressante,  la  spironolactone  pour  laquelle,  au
moment de l’€tude IAAAS, il n’avait pas €t€ mis en
€vidence de risque particulier d’agranulocytose, fait
partie d€sormais des mol€cules ‚ risque significatif
(OR  =  19,97  [IC95% :  2,3-175,9]).  Cette
constatation  peut  sans  doute  s’expliquer par  une
faible  utilisation  du  produit  dans  les  ann€es  80.  Il
est  donc  important  de  garder  cette  donn€e  en
m€moire, puisque depuis 2002 la spironolactone, ‚
raison  de  25  mg  par  jour,  a  obtenu  une  extension
d’indication  dans  l’insuffisance  cardiaque  de  stade
III  et  IV,  engendrant  ainsi  une  augmentation
notable de son utilisation.
(1) Arch Intern Med 2005;165:869-74
Une cause mconnue d’agranulocytose mdicamenteuse : la spironolactone
Est-il justifi d’administrer la dose de charge de N-actylcystine en perfusion intraveineuse de
60 minutes en cas d’intoxication par le paractamol ?
Les  r€actions  anaphylactoƒdes  (€ruption,  prurit,  angioed‰me,  bronchospasme,  hypotension  art€rielle,
choc)  sont  relativement  fr€quentes  lors  de  l’utilisation  de  la  N-ac€tylcyst€ine  (FLUIMUCIL‹)  par  voie
intraveineuse  (6-23%),  et  surviennent  souvent  pr€cocement  apr‰s  le  d€but  de  l’injection  du  produit.  Une
relation entre la dur€e de l’injection intraveineuse de la dose de charge en N-ac€tylcyst€ine et l’incidence de
ces r€actions anaphylactoƒdes est €voqu€e par certains auteurs et si la monographie du produit pr€conise une
dose de charge perfus€e en 15 minutes, certains professionnels de sant€ pr€f‰rent passer cette dose de charge
en 30 voire 60 minutes afin de minimiser ce risque.
Une €tude australienne prospective, randomis€e et multicentrique, publi€e en avril 2005 (1) et €valuant
180 patients (109 recevant le produit en 15 minutes, 71 en 60 minutes), ne semble pas montrer de r€duction
significative  du  risque  de  r€actions  anaphylactoƒdes  chez  les  patients  ayant  reŠu  la N-ac€tylcyst€ine  en  60
minutes  versus  15  minutes.  Cette  €tude  confirme  par  ailleurs  que  l’administration  de  l’antidote  dans  les  8
heures qui suivent l’ingestion de parac€tamol est plus efficace que pass€ ce d€lai.
Malheureusement cette premi‰re €tude prospective est critiquable. Si ses auteurs rappellent que pour
minimiser les r€actions anaphylactoƒdes, il  est pr€f€rable  d’utiliser la N-ac€tylcyst€ine  dans les  intoxications
av€r€es  au  parac€tamol  et  d’utiliser  la  voie  IV  dans  les  cas  oˆ  l’administration  par  voie  orale  de l’antidote
n’est pas possible, les avis (et les pratiques) concernant la dur€e de la dose de charge resteront, ‚ notre avis,
partag€s… jusqu’‚ r€alisation d’une €tude prospective irr€prochable.
(1) Ann Emerg Med 2005 ; 45 :402-8
Interactions mdicamenteuses
L’Afssaps met en ligne depuis le 28 f€vrier 2005 l’ensemble des interactions m€dicamenteuses identifi€es par
le Groupe de Travail Interactions M€dicamenteuses et regroup€es dans un thesaurus accompagn€ d’un index.
Les substances actives, d€sign€es par leur d€nomination commune internationale, ou les classes th€rapeutiques
apparaissent  dans  le  thesaurus  par  ordre  alphab€tique.  Ce  thesaurus  est  l’€quivalent  du  livret  interactions
m€dicamenteuses qui €tait joint chaque ann€e au dictionnaire Vidal. Son objectif est inchang€ : ne retenir que
des interactions cliniquement significatives. Son avantage par rapport au livret papier est bien s‡r de pouvoir
ƒtre actualis€ rapidement.
Disponible sur le site de l’Afssaps (www.Afssaps.sante.fr) dans la rubrique ˆ s€curit€ sanitaire et vigilance ‰.
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 4
Vos Observations :
Un  homme  de  66  ans  a  b€n€fici€  de  12  cures  de
chimioth€rapie par 5-FU (5-fluorouracile) associ€ ‚
l’acide folinique jusqu’en mars 2005 apr‰s ex€r‰se
d’un  ad€nocarcinome  du  rectum.  Ce  patient  a  des
ant€c€dents  de  diab‰te  de  type  2  correctement
€quilibr€  par  DIAMICRON‹  (gliclazide)  30
mg/jour  et  d’hyperlipid€mie  trait€e  par TAHOR‹
(atorvastatine) 10 mg/jour depuis environ 3 ans. Il
n’a  pas  d’ant€c€dents  tabagiques,  ni  de
consommation  d’alcool  av€r€e.  L’histoire  de  la
maladie  remonte  ‚  mi-d€cembre  2004 :  le  patient
signale  alors  l’apparition  de  fourmillements  et  de
paresth€sies  des  extr€mit€s  avec  hyperesth€sie  en
chaussette.  En  f€vrier  2005,  on  note  une  sensation
de  brlure  au  niveau  des  pieds ;  la  g„ne
occasionn€e  interdit  alors  la  conduite  automobile.
Les sympt…mes s’aggravent fin avril et le p€rim‰tre
de  marche  est  alors  limit€  ‚  cause  de  la  faiblesse
musculaire. Quelque  temps  plus  tard,  le  patient  ne
peut  plus  se  relever  sans  appui.
L’€lectromyographie  du  2  aot  confirme
l’existence  d’une  neuropathie  sensitivo-motrice
axonale  s€v‰re  des  quatre  membres,  ‚  l€g‰re
pr€dominance  motrice,  et  principalement  pr€sente
au  niveau des  membres inf€rieurs.  Lors  de
l’hospitalisation  du  patient  en  septembre,  le
TAHOR‹ est arr„t€ et le patient pr€sente alors une
am€lioration de ses sympt…mes, avec une reprise de
la marche.
Nos commentaires :
D’un  point  de  vue  chronologique,  la  survenue  de
cette neuropathie est compatible avec le r‚le du 5-
fluorouracile,  de  l’atorvastatine  et  du  gliclazide.
Initialement,  la  responsabilit€  du  5–FU,  dernier
traitement introduit, a €t€ €voqu€e comme pouvant
„tre  …  l’origine  de  cette  neuropathie,  sachant  que
les cas d€crits dans la litt€rature sont exceptionnels
et  que  les  posologies  €lev€es  et  les  traitements
prolong€s  sont  des facteurs  de  risque  de  survenue
de ce type d’effet ind€sirable.
Cependant,  l’aggravation  des  sympt‚mes  un  mois
apr†s  l’arr„t  du  cytotoxique  et  l’absence
d’am€lioration  plusieurs  mois  apr†s  cet  arr„t  sont
peu  en  faveur  de  son  r‚le  et  incite  …  €voquer  une
autre origine. Un syndrome paran€oplasique ayant
€t€  €cart€,  le  r‚le  de  l’atorvastatine  a  alors  €t€
envisag€.  Les  neuropathies  aux  statines,  bien  que
rares,  sont  en  effet  largement  m€connues.  Une
€tude  cas-t€moins  danoise  de  2002  aupr†s  d’une
population  de  patients  s€lectionn€s  (ont  €t€  exclus
les  patients  pr€sentant  des  facteurs  de  risque  de
neuropathie  tels  que  diab†te,  insuffisance  r€nale,
hypothyro‡die,  cancer,  exog€nose…)  et  trait€s  par
une des statines disponibles sur le march€, a mis en
€vidence un risque accru de polyneuropathies chez
les  sujets  trait€s  par  statines  (1).  La  clinique  va
d’une  atteinte  motrice  ou  sensitive  pure  …  une
atteinte  mixte.  Toutefois,  quand  des  examens
€lectromyographiques  sont  r€alis€s,  ils  r€v†lent
constamment  une  atteinte  mixte.  Le  d€lai  moyen
d’apparition  des  premiers  sympt‚mes  est  2,8
ann€es apr†s l’initiation du traitement, et tr†s rares
sont les cas survenant avant 20 mois de traitement
(1). Le risque augmente avec la dose cumul€e, mais
en  cas  de  r€introduction  une  r€apparition  rapide
peut  survenir  en  une  …  trois  semaines,  que  ce  soit
avec la statine initiale ou avec une autre. Le d€lai
de r€gression est relativement long, jusqu’… un an
apr†s  l’arr„t,  mais  on  observe  habituellement  une
r€solution  partielle  des  sympt‚mes  d†s  les
premi†res semaines.
Le  m€canisme  de  l’effet  ind€sirable  est  inconnu.
Plusieurs hypoth†ses, qui n’ont rien d’original, ont
€t€ avanc€es :
 il  pourrait  impliquer  l’action  des  statines  sur
les  fonctions  mitochondriales.  L’ubiquinone
(alias  coenzyme  Q),  une  enzyme  de  la  chane
respiratoire  mitochondriale,  pourrait  ‚tre
affectƒe  par  les  inhibiteurs  de  l’HMG  CoA
rƒductase,  avec  comme  consƒquence  des
dysfonctionnements  neuronaux.  L’hypoth„se
mitochondriale est ƒgalement ƒvoquƒe dans les
atteintes  musculaires  liƒes  …  l’utilisation  des
statines.
 Ziajka et al (2) avancent un autre m€canisme :
en  effet,  le  cas  qu’ils  publient  rapporte  une
r€currence  de  sympt‚mes  sous  acide
nicotinique,  qui  n’affecte  pas  la  production
d’ubiquinone. Les neuropathies pourraient „tre
alors  la  r€sultante  d’une  diminution  du
cholest€rol et de la concentration de LDL.
Au  total,  dans  cette  observation,  les  donn€es
chronologiques et  bibliographiques  plaident
davantage  pour  la  responsabilit€  de
l’atorvastatine  que  celle  du  5-fluorouracile.
L’arr„t de la statine et la r€solution partielle des
sympt‚mes semblent le confirmer.
(1) Neurology 2002; 58: 1333-7;
(2)South Med J. 1998; 91(7):667-8.
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