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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 8, sept-oct 2002
SOMMAIRE
Editorial
Les génériques : comment s’y retrouver?
Littérature
Risques musculaires des statines : recommandations de l’Afssaps
Contraception orale et cancer du sein : une nouvelle étude
A suivre…
Fluoroquinolones et tendon d’Achille
Questions
Les neutropénies sous LEPONEX (clozapine) peuvent-elles être prévenues par le lithium
Pustulose exanthématique aiguë généralisée et bufexamac
Observations
Dyschromie dentaire sous Augmentin®
Hallucinations visuelles et prométhazine

Ont participé à la réalisation de ce numéro :
J. Caron
E. Couderc
C. Decourcelle
J. Dekemp
S. Gautier
J. Pamart
C. de Sauvebeuf

Editorial
Génériques : comment s’y retrouver ?
Si la substitution d’une spécialité de référence (encore appelée”princeps” ou “originale”) par une spécialité générique est un sujet d’actualité,encore faut-il savoir de quoi l’on parle.
Une spécialité générique d’une spécialité de référence (encore appelée”princeps” ou “originale”) est définie “comme ayant la même compositionqualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique etdont la bioéquivalence avec la spécialité de référence est démontrée par desétudes de biodisponibilité appropriées” (à noter que pour le législateur, lesdifférentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sontconsidérées comme une même forme pharmaceutique). La bioéquivalence d’ungénérique par rapport à sa spécialité de référence a pour conséquence de lerendre substituable.
Identifier un générique parmi les nombreuses spécialités d’un mêmeprincipe actif n’est pas chose évidente en pratique courante : en effet certainesspécialités de référence peuvent être confondues avec des génériques en raisonde leur nom de commercialisation (DCI + nom de laboratoire). Ainsi, dansl’exemple qui suit concernant le vérapamil : l’ISOPTINE 120mg (gélule) est unespécialité de référence, le VERAPAMIL RATIOPHARM 120mg (comprimépelliculé) est un des génériques de l’ISOPTINE 120mg et lui est doncsubstituable, par contre le VERAPAMIL BAYER LP 120 mg (gélule) est unespécialité de référence, à ne pas confondre avec un générique et nonsubstituable à l’ISOPTINE 120mg.
Un outil est indispensable pour s’y retrouver : le répertoire officiel desgénériques, édité trimestriellement par l’Afssaps, seule base légale pour lasubstitution d’une spécialité de référence par un générique(http://agmed.sante.gouv.fr/htm/5/5000.htm). Les génériques y sont répertoriéesau sein d’un groupe générique dont le chef de file est la spécialité de référenceet la substitution ne peut se faire qu’au sein d’un même groupe. Ce répertoirementionne de plus, pour chaque spécialité, les excipients à effet notoire, parfoisdifférents d’une spécialité à l’autre, et dont il faut parfois savoir tenir compte aumoment de la prescription et/ou de la substitution.
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Brev Pharmacovig 2002; Septembre-octobre, 8 1
Brev Pharmacovig 2002; Septembre-octobre, 8 2
Brèves de la Littérature
– En général, les signes musculaires disparaissent totalement après l’arrêt définitif d’un traitement par statine.
Risques musculaires des statines : recommandations de l’Afssaps
Certaines interactions médicamenteuses augmentent le risque musculaire et doivent être connues : i) sont contre-indiquées les associations de la simvastatine et de l’atorvastatine avec l’itraconazole, le kétoconazole, la délavirdine et les antiprotéases du VIH ; ii) sont déconseillées les associations des statines avec les fibrates, et de la simvastatine avec le jus de pamplemousse.
Le risque musculaire des statines, souligné par le retrait du marché de la cérivastatine, ne remet pas en cause leurs bénéfices attendus mais a poussé l’Afssaps, en liaison avec l’Agence Européenne du Médicament, à émettre quelques recommandations pour le bon usage des statines. Deux types d’atteintes musculaires peuvent être rencontrées : (i) les atteintes mineures, caractérisées par des douleurs ou une sensibilité musculaires inexpliquées, une fatigue, des crampes associés ou non à une augmentation modérée des CPK (<5 fois la normale); (ii) les rhabdomyolyses, exceptionnelles, imprévisibles, apparaissant en quelques jours, le plus souvent en début de traitement, associées ou non à une insuffisance rénale et caractérisées par des myalgies intolérables, une faiblesse musculaire importante et une destruction musculaire massive associée à une élévation majeure des CPK (en général > 30 ou 40 N). Afin de mieux maîtriser ce type d’effets indésirables les recommandations suivantes sont à prendre en compte :
Contraception orale et cancer du sein : une nouvelle étude
L’étude CASH1, publiée en 1986 montrait qu’il n’y avait pas de modification du risque de cancer du sein liée à l’utilisation d’une contraception orale. Dix ans plus tard, une méta-analyse2 de 54 études épidémiologiques établissait l’existence d’un risque de cancer du sein légèrement plus élevé chez les utilisatrice de contraceptifs oraux. En 2002 sont parus les résultats d’une étude cas-témoins3 ayant exploré ce même risque chez 4575 femmes ayant présenté un cancer du sein et chez 4682 témoins sans diagnostic de cancer du sein, âgées de 35 à 64 ans. 77% des femmes ayant présenté un cancer du sein et 79% des témoins avaient utilisé une contraception orale au moins une fois dans leur vie. Aucune association entre une utilisation d’une contraception oestroprogestative ancienne ou encore présente au moment du diagnostic et la survenue d’un cancer du sein n’est mise en évidence chez les cas par rapport aux témoins (risques relatifs respectifs de 1 [IC95% : 0.8-1.3] et de 0.9 [IC95% : 0.8-1]). Le risque n’augmente par ailleurs pas avec la durée de la contraception orale, l’utilisation de doses importantes d’oestrogènes ou des antécédents familiaux de cancer du sein. Les résultats de cette dernière étude rejoignent donc ceux de l’étude CASH.
– Le traitement doit être commencé aux posologies recommandées les plus faibles et augmenté progressivement si nécessaire. Le risque musculaire étant dose-dépendant, il n’y a pas d’indication pour prescrire d’emblée une forte dose.
– Il n’y a pas de contre-indication d’ordre musculaire à la prescription d’une statine. Néanmoins, les situations à risque (insuffisance rénale, hypothyroïdie, antécédents personnel ou familiaux de maladie musculaire génétique, antécédent personnel d’effets indésirable musculaire avec un fibrate ou une statine, abus d’alcool, âge supérieur à 70ans) nécessiteront une surveillance particulière.
1N Engl J Med 1986;315: 405-11
– La surveillance systématique des CPK n’a pas d’intérêt démontré en l’absence de signes cliniques. Le dosage des CPK doit être effectué avant traitement dans les situations à risque afin d’avoir un dosage de référence en cas d’apparition de symptômes musculaires. Le dosage des CPK doit être pratiqué plus de 2 jours après un effort intense et doit être recontrôlé dans la semaine qui suit en cas d’augmentation notable.
2 Lancet 1996; 347: 1713-27
3N Engl J Med 2002;346:2025-32
A suivre…
• Fluoroquinolones et tendon d’Achille:le risque de tendinopathie est rare (RR :1,9 avec IC95 : 1,3-2,6, ce risque devenantsimilaire à celui établi dans une populationtémoin au delà de 30 jours après l’arrêt dutraitement), mais accru par l’âge (plus de60 ans; RR : 3,2 avec IC95 : 2,1-4,9) et lacorticothérapie (RR : 6,2 avec IC95 : 3,0-12,8).
BMJ 2002;324:1306-7
Vous avez rencontré des effets indésirables semblables,
Notifiez-les au Centre de Pharmacovigilance.
– Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement doit faire pratiquer un dosage des CPK.
– Si les CPK sont augmentées au-delà de 5N, le traitement sera interrompu ainsi que dans les cas où une gêne fonctionnelle importante existe ou une maladie musculaire génétique est suspectée.
Brev Pharmacovig 2002; Septembre-octobre, 8 3
Vos questions au CRPV
Les neutropénies sous LEPONEX (clozapine) peuvent elles être prévenues par le lithium ?
La clozapine est indiquée dans lesschizophrénies chroniques sévères en cas derésistance ou d’intolérance majeure auxantipsychotiques classiques et dans les troublespsychotiques survenant au cours de l’évolution de lamaladie de Parkinson. Elle présente une toxicitéhématologique bien connue dont le mécanisme n’estpas totalement élucidé. Une des hypothèsesexplicatives implique une métabolisation de laclozapine fixée sur les neutrophiles par lamyéloperoxydase H2O2-dépendante du neutrophile.L’ion nitrénium (R2N:+) résultant de cettemétabolisation est chimiquement réactif et induiraitune déplétion intracellulaire en glutathion et en ATPconduisant à l’apoptose des neutrophiles1.
La possibilité de prévenir les neutropénies àla clozapine par le lithium a été évoquée par certainsauteurs2. L’hyperleucocytose avec hyperneutrophilieest un effet indésirable classique du lithium. Desétudes in vivo et in vitro ont montré que le carbonatede lithium pouvait stimuler la production de GM-CSF3 (cf schéma). Cette stimulation ne serait pasdose-dépendante et les concentrations plasmatiques
de lithium modulant la synthèse de GM-CSF sontapparemment faibles (0,3 à 0,5 mmol/L), se situantjuste en deçà des concentrations plasmatiquesthérapeutiques en lithium (0,5 à 0,8 mmol/L). Enclinique, d’exceptionnelles publications relatentl’utilisation du carbonate de lithium dans la prise encharge de neutropénies sous clozapine, mais lecaractère très discutable des résultats obtenus et la trèsfaible expérience en la matière, se limitant à quelquescas rapportés, ne doivent pas faire oublier que lelithium n’a aucune indication dans la prévention desneutropénies sous clozapine. Lithium