Brèves en pharmacovigilance n°17
Télécharger les Brèves de pharmacovigilance n°17 en pdf en cliquant sur le logo ci-dessus
Retrouvez toutes les autres Brèves de pharmacovigilance !
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 1
.
Brves en Pharmacovigilance
Numro 17, oct-dec 2005
SOMMAIRE
Editorial
Paroxétine pendant la grossesse : qu’en penser ?
Littérature
Chromogranine et médicaments
Agranulocytose médicamenteuse : la spironolactone
A suivre…
Alka Seltzer
Vos questions
Délai d’administration de la N-acétyl cystéine
Vos observations
Statines et neuropathies
Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
L. Baud’huin
J. Caron
J. Dekemp
M. Devmy
S. Gautier
C. Hochart
J. Pamart
Si vous dsirez recevoir rgulirement et gratuitement
les Brves en Pharmacovigilance,
crivez-nous en prcisant vos coordonnes
ou envoyez-nous un e-mail (crpv@chru-lille.fr).
Editorial : Paroxtine pendant la grossesse : qu’en penser ?
Vous n’aurez pas manqu l’information europenne de septembre 2005 (1)
sur le risque tratogne qui pourrait tre associ l’utilisation de la paroxtine au
cours de la grossesse. En effet, le laboratoire Glaxo Smith Kline (GSK), au cours
d’une tude pidmiologique rtrospective sur le risque tratogne des
antidpresseurs pendant la grossesse, a mis en vidence, par rapport aux autres
antidpresseurs, un risque potentiel de malformations majeures avec la paroxtine, en
particulier au niveau cardiovasculaire. Les malformations cardiaques enregistres
sont principalement reprsentes par des communications interventriculaires de petite
taille. Ces donnes taient tempres par une tude rtrospective, rcemment publie,
ralise partir d’un registre sudois des naissances, recensant 4291 enfants ns de
mres traits par inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (IRSS) pendant
la grossesse, dont 708 exposs la paroxtine ; cette tude ne montrait pas
d’augmentation du risque de malformations majeures avec les IRSS, en particulier
avec la paroxtine (2).
Ces donnes viennent d’tre prcises par un communiqu de la FDA du 8
dcembre 2005 (3). Une nouvelle analyse de l’tude mene par le laboratoire GSK
sur antidpresseurs et grossesse, portant sur une plus large cohorte de femmes traites
pendant la grossesse, confirme une tendance une augmentation du risque de
malformations cardiaques pour la paroxtine compare aux autres antidpresseurs (de
1,5). Paralllement, l’analyse plus fine de l’tude mene partir du registre sudois
confirme l’absence de risque de malformations majeures globales avec la paroxtine,
mais met en vidence une augmentation du risque (de 2) de malformations cardiaques
principalement type de communications interauriculaires et interventriculaires.
Jusqu’ maintenant, aucun signal de tratognicit n’avait t mis en
vidence avec les IRSS alors que le nombre de femmes ayant t exposes un IRSS
lors d’une grossesse, notamment la fluoxtine, est considr comme relativement
important. Les courtes sries de grossesses exposes un IRSS publies dans la
littrature allaient galement dans ce sens.
Que penser de ces informations qui indniablement reprsentent un signal
pour la paroxtine ? Antrieurement, nous avons toujours t rassurants lors d’une
exposition la paroxtine lors de la grossesse, bien qu’une rserve de principe restait
prsente puisque aucune tude pidmiologique prospective ne permet d’carter
totalement un risque tratogne avec les IRSS (cf Brves numro 4, 2002).
Avec ces nouvelles informations il ne faut pas, notre avis, alarmer
inutilement une femme en cours de grossesse et bien quilibre par un traitement par
paroxtine, mme si une surveillance chographique rigoureuse est indispensable,
avec une attention particulire pour le coeur. Dans le cas d’une femme dsirant une
grossesse et ncessitant un traitement antidpresseur, la paroxtine, en l’tat et dans
(suite page suivante)
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 2
Brves de la Littrature :
Chromogranine dans le diagnostic des
tumeurs neuroendocrines : attention
La chromogranine A (CgA) est une
protine soluble, relargue avec les catcholamines
en rponse une stimulation sympathique et
initialement isole des cellules chromaffines des
surrnales. Elle est dsormais utilise comme
marqueur dans les tumeurs neuroendocrines (TNE),
notamment le phochromocytome, pour les
diagnostiquer, mais galement pour suivre leur
volution au cours de la prise en charge
thrapeutique. Cette CgA est galement exprime
au cours de pathologies comme l’hyperplasie
parathyrodienne, l’hyperplasie des cellules
gastriques enterochromaffines et le cancer de la
prostate. A l’occasion d’un cas d’lvation
symptomatique de la CgA lie l’administration de
rabprazole et de ranitidine, dclar au CRPV de
Montpellier, il n’est pas inutile de rappeler que
certains mdicaments comme les inhibiteurs de la
pompe protons (IPP) peuvent augmenter la
scrtion de la CgA, conduisant tort la
recherche d’une TNE. Une tude prospective avec
groupe tmoin a mme montr que cet effet pouvait
tre observ lors de courtes priodes de traitement
(2). Les auteurs de cette tude se sont en effet
intresss aux consquences de l’administration de
10 mg/jour d’omprazole per os chez 42 patients
versus des patients tmoins. Le traitement tait
instaur soit au moment de l’admission l’h
pital,
pour prvenir l’apparition de lsions gastro-
oesophagiennes au cours d’un traitement par AINS,
corticodes, sels de potassium, antibiotiques,
biphosphonates ou anticoagulants, soit en place
avant l’hospitalisation (7 patients). Il est apparu
que chez les 42 patients sous omprazole depuis
moins de trois mois (moyenne 18 2,4 jours,
extrmes de 5 90 jours), il y avait une
augmentation significative de la CgA srique
moyenne, de 63 7 g/l (mdiane51 g/l, extrmes
de 19 225 g/l) chez les tmoins 145 22 g/l
(mdiane 90 g/l, extrmes de 21 692 g/l),
l’arrt de celui-ci permettant le retour des
concentrations sriques normales.
L’observation de Montpellier est intressante dans
le sens o elle corrobore l’hypothse du mcanisme
de l’lvation de la CgA. En effet, l’hypothse
mise est que la baisse de l’acidit gastrique induite
par les IPP provoque une lvation de la gastrine,
dont l’effet trophique sur les cellules
entrochromaffines, pourrait tre l’origine de
l’augmentation de la CgA. Dans l’observation de
Montpellier, l’lvation de la CgA a d’abord t
constate avec un IPP (le rabprazole) puis avec un
antihistaminique H2 (la ranitidine), dont les
consquences sont similaires en terme de
diminution de l’acidit gastrique. Ainsi, devant une
hypertension, des flushs ou une symptomatologie
faisant voquer le diagnostic de TEN, il est
important de rechercher un traitement par IPP (ou
par antihistaminique H2) et de les arrter avant
d’aller plus loin dans les investigations.
(1) Eur J Endocrinol 2004 ;150 :299-303
Brves de la Littrature :
Vos questions :
l’attente de donnes complmentaires, nous semble carter. Si cette femme est dj traite par paroxtine, les
donnes existantes doivent tre exposes et dans la mesure du possible, un autre antidpresseur sera privilgi,
l’Afssaps conseillant de n’utiliser la paroxtine que dans les cas o celle-ci est strictement ncessaire.
(1) http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/indcompr.htm; (communiqu du 3 octobre 2005)
(2) J Clin Psychopharmacol 2005;25:59-73
(3) http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/paroxetine/default.htm
A suivre…
La disparition d’une curieuse
indication de
l’ALKA SELTZER
L’ALKA SELTZER contient de l’aspirine, raison de
324 mg par comprim (cp) effervescent, qui peut bien
sr tre l’origine de complications digestives hautes
type de gastrites hmorragiques ou d’ulcres gastro-
duodnaux. Ceci est d’autant plus vrai que la posologie
peut aller jusqu’ 8 comprims par jour. Une curieuse
indication de l’ALKA SELTZER prconisait
l’utilisation du produit en cas de maux de tte avec
inconfort gastrique passager conscutif des excs de
table occasionnels (a ne s’invente pas !). Cette
indication, que personne ne regrettera, vient d’tre
retire par l’AFSSaPS et le conditionnement extrieur
mentionnera dornavant la prsence d’aspirine dans la
composition de l’ALKA SELTZER, qui ne doit tre
utilis dsormais que dans le traitement symptomatique
des douleurs d’intensit lgre modre et/ou des
tats fbriles. Il convient galement de ne pas oublier
que l’ALKA SELTZER contient du bicarbonate de
sodium (1,625 g/cp) et donc du sodium raison de 445
mg/cp.
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/050702.htm
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 3
L’agranulocytose mdicamenteuse est un effet
indsirable rare mais grave, puisqu’elle conduit
dans 8-10% des cas au dcs malgr les possibilits
actuelles de prise en charge thrapeutique. Une
quipe de pharmacopidmiologie de Barcelone,
qui avait particip l’tude cas/tmoins IAAAS
(International Agranulocytosis and Aplastic
Anemia Study) de 1980 1986, a continu
collecter les donnes sur les agranulocytoses
mdicamenteuses en Espagne jusqu’en 2001 selon
la mme mthodologie (1). Cette quipe a ainsi pu
exploit des donnes de surveillance
pidmiologique s’talant sur 22 annes et intgrer
l’arrive sur le march de nouveaux mdicaments
Les rsultats montrent que l’incidence
annuelle des agranulocytoses est de 5,02 cas pour 1
million d’habitants, avec une incidence
relativement stable durant toute la priode de suivi
et une mortalit de 9,1%. L’incidence augmente
avec l’ge puisque plus de la moiti des cas
surviennent chez des patients de plus de 65 ans. En
Vos questions :
dehors des anticancreux et des
immunosuppresseurs, l’tude confirme un risque
significatif d’agranulocytose avec quelques
mdicaments classiques parmi lesquels la
ticlopidine, les antithyroidiens de synthse et la
noramidopyrine. Par ailleurs, l’tude nous rappelle
le risque d’agranulocytose avec le dobsilate de
calcium (DOXIUM) qui semble important (OR =
77,84 [IC95% : 4,50-1346,2]). De faon
intressante, la spironolactone pour laquelle, au
moment de l’tude IAAAS, il n’avait pas t mis en
vidence de risque particulier d’agranulocytose, fait
partie dsormais des molcules risque significatif
(OR = 19,97 [IC95% : 2,3-175,9]). Cette
constatation peut sans doute s’expliquer par une
faible utilisation du produit dans les annes 80. Il
est donc important de garder cette donne en
mmoire, puisque depuis 2002 la spironolactone,
raison de 25 mg par jour, a obtenu une extension
d’indication dans l’insuffisance cardiaque de stade
III et IV, engendrant ainsi une augmentation
notable de son utilisation.
(1) Arch Intern Med 2005;165:869-74
Une cause mconnue d’agranulocytose mdicamenteuse : la spironolactone
Est-il justifi d’administrer la dose de charge de N-actylcystine en perfusion intraveineuse de
60 minutes en cas d’intoxication par le paractamol ?
Les ractions anaphylactodes (ruption, prurit, angioedme, bronchospasme, hypotension artrielle,
choc) sont relativement frquentes lors de l’utilisation de la N-actylcystine (FLUIMUCIL) par voie
intraveineuse (6-23%), et surviennent souvent prcocement aprs le dbut de l’injection du produit. Une
relation entre la dure de l’injection intraveineuse de la dose de charge en N-actylcystine et l’incidence de
ces ractions anaphylactodes est voque par certains auteurs et si la monographie du produit prconise une
dose de charge perfuse en 15 minutes, certains professionnels de sant prfrent passer cette dose de charge
en 30 voire 60 minutes afin de minimiser ce risque.
Une tude australienne prospective, randomise et multicentrique, publie en avril 2005 (1) et valuant
180 patients (109 recevant le produit en 15 minutes, 71 en 60 minutes), ne semble pas montrer de rduction
significative du risque de ractions anaphylactodes chez les patients ayant reu la N-actylcystine en 60
minutes versus 15 minutes. Cette tude confirme par ailleurs que l’administration de l’antidote dans les 8
heures qui suivent l’ingestion de paractamol est plus efficace que pass ce dlai.
Malheureusement cette premire tude prospective est critiquable. Si ses auteurs rappellent que pour
minimiser les ractions anaphylactodes, il est prfrable d’utiliser la N-actylcystine dans les intoxications
avres au paractamol et d’utiliser la voie IV dans les cas o l’administration par voie orale de l’antidote
n’est pas possible, les avis (et les pratiques) concernant la dure de la dose de charge resteront, notre avis,
partags… jusqu’ ralisation d’une tude prospective irrprochable.
(1) Ann Emerg Med 2005 ; 45 :402-8
Interactions mdicamenteuses
L’Afssaps met en ligne depuis le 28 fvrier 2005 l’ensemble des interactions mdicamenteuses identifies par
le Groupe de Travail Interactions Mdicamenteuses et regroupes dans un thesaurus accompagn d’un index.
Les substances actives, dsignes par leur dnomination commune internationale, ou les classes thrapeutiques
apparaissent dans le thesaurus par ordre alphabtique. Ce thesaurus est l’quivalent du livret interactions
mdicamenteuses qui tait joint chaque anne au dictionnaire Vidal. Son objectif est inchang : ne retenir que
des interactions cliniquement significatives. Son avantage par rapport au livret papier est bien sr de pouvoir
tre actualis rapidement.
Disponible sur le site de l’Afssaps (www.Afssaps.sante.fr) dans la rubrique scurit sanitaire et vigilance .
Brev Pharmacovig 2005 avril-juin; 16 4
Vos Observations :
Un homme de 66 ans a bnfici de 12 cures de
chimiothrapie par 5-FU (5-fluorouracile) associ
l’acide folinique jusqu’en mars 2005 aprs exrse
d’un adnocarcinome du rectum. Ce patient a des
antcdents de diabte de type 2 correctement
quilibr par DIAMICRON (gliclazide) 30
mg/jour et d’hyperlipidmie traite par TAHOR
(atorvastatine) 10 mg/jour depuis environ 3 ans. Il
n’a pas d’antcdents tabagiques, ni de
consommation d’alcool avre. L’histoire de la
maladie remonte mi-dcembre 2004 : le patient
signale alors l’apparition de fourmillements et de
paresthsies des extrmits avec hyperesthsie en
chaussette. En fvrier 2005, on note une sensation
de brlure au niveau des pieds ; la gne
occasionne interdit alors la conduite automobile.
Les sympt
mes s’aggravent fin avril et le primtre
de marche est alors limit cause de la faiblesse
musculaire. Quelque temps plus tard, le patient ne
peut plus se relever sans appui.
L’lectromyographie du 2 aot confirme
l’existence d’une neuropathie sensitivo-motrice
axonale svre des quatre membres, lgre
prdominance motrice, et principalement prsente
au niveau des membres infrieurs. Lors de
l’hospitalisation du patient en septembre, le
TAHOR est arrt et le patient prsente alors une
amlioration de ses sympt
mes, avec une reprise de
la marche.
Nos commentaires :
D’un point de vue chronologique, la survenue de
cette neuropathie est compatible avec le rle du 5-
fluorouracile, de l’atorvastatine et du gliclazide.
Initialement, la responsabilit du 5–FU, dernier
traitement introduit, a t voque comme pouvant
tre
l’origine de cette neuropathie, sachant que
les cas dcrits dans la littrature sont exceptionnels
et que les posologies leves et les traitements
prolongs sont des facteurs de risque de survenue
de ce type d’effet indsirable.
Cependant, l’aggravation des symptmes un mois
aprs l’arrt du cytotoxique et l’absence
d’amlioration plusieurs mois aprs cet arrt sont
peu en faveur de son rle et incite
voquer une
autre origine. Un syndrome paranoplasique ayant
t cart, le rle de l’atorvastatine a alors t
envisag. Les neuropathies aux statines, bien que
rares, sont en effet largement mconnues. Une
tude cas-tmoins danoise de 2002 auprs d’une
population de patients slectionns (ont t exclus
les patients prsentant des facteurs de risque de
neuropathie tels que diabte, insuffisance rnale,
hypothyrodie, cancer, exognose…) et traits par
une des statines disponibles sur le march, a mis en
vidence un risque accru de polyneuropathies chez
les sujets traits par statines (1). La clinique va
d’une atteinte motrice ou sensitive pure
une
atteinte mixte. Toutefois, quand des examens
lectromyographiques sont raliss, ils rvlent
constamment une atteinte mixte. Le dlai moyen
d’apparition des premiers symptmes est 2,8
annes aprs l’initiation du traitement, et trs rares
sont les cas survenant avant 20 mois de traitement
(1). Le risque augmente avec la dose cumule, mais
en cas de rintroduction une rapparition rapide
peut survenir en une
trois semaines, que ce soit
avec la statine initiale ou avec une autre. Le dlai
de rgression est relativement long, jusqu’
un an
aprs l’arrt, mais on observe habituellement une
rsolution partielle des symptmes ds les
premires semaines.
Le mcanisme de l’effet indsirable est inconnu.
Plusieurs hypothses, qui n’ont rien d’original, ont
t avances :
il pourrait impliquer l’action des statines sur
les fonctions mitochondriales. L’ubiquinone
(alias coenzyme Q), une enzyme de la chane
respiratoire mitochondriale, pourrait tre
affecte par les inhibiteurs de l’HMG CoA
rductase, avec comme consquence des
dysfonctionnements neuronaux. L’hypothse
mitochondriale est galement voque dans les
atteintes musculaires lies
l’utilisation des
statines.
Ziajka et al (2) avancent un autre mcanisme :
en effet, le cas qu’ils publient rapporte une
rcurrence de symptmes sous acide
nicotinique, qui n’affecte pas la production
d’ubiquinone. Les neuropathies pourraient tre
alors la rsultante d’une diminution du
cholestrol et de la concentration de LDL.
Au total, dans cette observation, les donnes
chronologiques et bibliographiques plaident
davantage pour la responsabilit de
l’atorvastatine que celle du 5-fluorouracile.
L’arrt de la statine et la rsolution partielle des
symptmes semblent le confirmer.
(1) Neurology 2002; 58: 1333-7;
(2)South Med J. 1998; 91(7):667-8.
Si vous observez un effet indsirable grave
et/ou inattendu ou
si vous dsirez un renseignement sur un
mdicament :
N’hsitez pas nous contacter :
: 03-20-96-18-18
: 03-20-44-56-87
: crpv@chru-lille.fr
Laisser un commentaire