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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro2,Septembre-Octobre2001

SOMMAIRE
Editorial
Antipsychotiques et ECG :le saviez vous ?

Littérature
Usage détourné de la kétamine
Vaccins et thiomersal

A suivre…
Itraconazole et insuffisance cardiaque
Interaction médicamenteuse méthadone – ciprofloxacine
Léflunomide et surveillance hépatique

Questions
Effets indésirables de la sibutramine
Allergie au clopidogrel ou allergie aux produits de contraste iodés ?

Observations
Donépézil et spasmes coronaires
Montélukast et syndrome de Churg et Strauss

Comité de Rédaction
J. Caron
E. Couderc
B. Décaudin
J. Dekemp
S. Gautier
S. Mutel
L. Randoux
A. Coirault
AS. Caous
Editorial
Antipsychotiques et ECG : le saviez vous ?
De nombreux antipsychotiques peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG et, pour certains d’entre eux l’apparition de torsades de pointes. Cette information, souvent passée inaperçue au niveau du corps médical, est présente depuis 2000 dans le résumé des caractéristiques de nombreux antipsychotiques (tableau) où il est rappelé qu’il convient :
– à chaque fois que cela est possible d’effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités par ces médicaments pour vérifier la normalité de l’intervalle QT ;
– de s’assurer avant prescription de l’absence de facteurs de risque de torsades de pointes : bradycardie, hypokaliémie, allongement congénital de l’intervalle QT, traitement en cours par un médicament bradycardisant ou hypokaliémiant
Données retrouvées dans le Vidal 2001 concernant le retentissement ECG de quelques antipsychotiques
Famille
Exemples
Allongement du QT
ECG dans le bilan initial
Phénothiazines
chlorpromazine, cyamémazine
thioridazine
lévomépromazine
OUI
OUI
Butyrophénones
halopéridol, dropéridol
OUI
OUI
Benzamides substitués
sulpiride, tiapride
OUI
OUI
Pimozide
pimozide
OUI
OUI
Thioxanthènes
flupentixol
NON
NON
Benzisoxazoles
risperidone
NON
NON
Dibenzo-oxazépines
loxapine
NON
NON
Dibenzodiazépines
clozapine, olanzapine
NON
NON
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ou envoyez-nous un e-mail .
Brev Pharmacovig 2001 Septembre-Octobre; 2 1
Brèves de la Littérature
L’hypersensibilité au thiomersal s’exprime principalement par une dermatite de contact ou par une conjonctivite et plus rarement par une réaction générale à type d’urticaire, d’exanthème, avec adénopathies et/ou fièvre. En pratique, les patch-tests au thiomersal sont peu utiles en raison du nombre élevé de faux positifs. En l’absence de manifestations cliniques évocatrices d’une hypersensibilité au thiomersal, un patch test positif au thiomersal ne constitue donc pas une contre-indication à l’utilisation d’un vaccin contenant ce conservateur en cas de nécessité. Il est à noter que l’hypersensibilité au thiomersal peut être à l’origine d’une photosensibilité au piroxicam (FELDENE®) par un mécanisme mal élucidé. L’administration de piroxicam est donc déconseillée chez les personnes sensibilisées au thiomersal.
Usage détourné de la kétamine (KETALAR®, KETAMINE®)
La kétamine (inscrite sur la liste des stupéfiants, à l’exception de ses préparations injectables qui sont classées sur la liste 1) est un anesthésique général utilisé en médecine humaine et vétérinaire. Depuis les années 1990, on assiste en Europe au développement de son usage récréatif, principalement au cours des rave-parties où les associations avec l’alcool, les amphétamines et l’ecstasy sont fréquentes. Elle est alors “sniffée” sous forme de poudre, les voies orales ou injectables étant peu utilisées. L’effet recherché est un état dissociatif profond et une expérience de NDE (Near Death Experience). Des effets indésirables somatiques (pertes de connaissance, vomissements et fausses routes) et des troubles psychiques potentiellement sévères ont été décrits. Les surdosages peuvent être associés à une mort subite, des convulsions, une hypertension artérielle grave et un arrêt respiratoire.
Le nombre de vaccins ne contenant pas de thiomersal étant en augmentation, certains auteurs conseillent de préférer aussi souvent que possible ces produits à ceux contenant du thiomersal.
Drugs 2001 ;61(5) :565-72
Une information sur les problèmes liés à la kétamine est diffusée aux professionnels de santé et aux associations de lutte contre la toxicomanie par la DGS et l’Afssaps.
Vigilance 2000, (3). disponible sur http://afssaps.sante.fr
A suivre…
•Suite à une analyse des données américaines depharmacovigilance concernant la survenue de casd’insuffisance cardiaque en présenced’itraconazole (SPORANOX®), la FDA vient dedécider la modification du RCP américain del’itraconazole, le contre-indiquant en casd’insuffisance cardiaque et imposant l’arrêt dutraitement en cas de signes cliniques évocateurs.
• La description récente d’un cas isolé d’interactionentre la méthadone et la ciprofloxacine(CIFLOX®), conduisant à une sédation profondeavec confusion et dépression respiratoire, pourraits’expliquer par une inhibition du métabolisme de laméthadone par la ciprofloxacine. Ceci impose,jusqu’à confirmation de cette interaction, la plusgrande prudence dans l’utilisation de cette quinoloneau cours d’un traitement de substitution par laméthadone.
• Le léflunomide (ARAVA®), immunomodulateurindiqué dans le traitement de fond de la polyarthriterhumatoïde de l’adulte, doit faire l’objet d’unesurveillance hépatiqueparticulière avec contrôle desenzymes hépatiques avant traitement et suivi régulierau cours du traitement.
Vous avez rencontré
des effets indésirables semblables,
Notifiez-les au Centre de Pharmacovigilance.
…
Vaccins et thiomersal
Le thiomersal est un dérivé mercuriel utilisé depuis les années 1930 comme conservateur doté de propriétés anti-microbiennes. Son aptitude à ne pas altérer les structures antigéniques en a fait le conservateur de choix pour les vaccins, mais il est également présent dans d’autres spécialités telles des solutions auriculaires (POLYDEXA®), des collyres (RIFAMYCINE®, VITACIC® par exemple) ainsi que dans certaines solutions de lavage pour lentilles oculaires (POLYCLEAN®). Le thiomersal présente 2 types d’inconvénients : sa toxicité potentielle liée au mercure et sa capacité à induire une sensibilisation.
Les très faibles doses de thiomersal présentes dans les produits pharmaceutiques sont considérées comme non susceptibles d’être toxiques. Cependant, la multiplication des vaccinations au cours des 6 premiers mois de vie pourrait conduire dans certains cas à des doses cumulées supérieures aux limites acceptées. De ce fait, certaines Agences d’enregistrement incitent les firmes pharmaceutiques à retirer le thiomersal de la composition des vaccins.
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Brev Pharmacovig 2001 Septembre-Octobre; 2 3
Vos questions au CRPV
Effets indésirables de la sibutramine (SIBUTRAL®)
artérielle diastolique), aussi bien chez les patientsobèses normotendus que chez les patients obèseshypertendus. Cependant, à l’échelon individuel, descas d’augmentations plus importantes de la fréquencecardiaque et de la pression artérielle peuvent êtreconstatées. Ces effets cardiovasculaires, liés aumécanisme d’action noradrénergique de lasibutramine, régressent rapidement après l’arrêt dutraitement. Il est donc nécessaire de surveiller cesparamètres cardio-vasculaires en début de traitementet d’arrêter la sibutramine si ces augmentations sontjugées cliniquement significatives.
Parmi les effets indésirables fréquents outrès fréquents de la sibutramine, sont retrouvésl’insomnie, les sueurs, la sécheresse buccale etl’anxiété. Un épisode psychotique aigu, chez un sujetprédisposé, a par ailleurs été enregistré dans les essaiscliniques. Ceci laisse supposer que des effetsindésirables amphétaminergiques peuvent êtreretrouvés avec cette molécule.
Ces différentes données expliquent lesnombreuses contre-indications à l’utilisation de lasibutramine, qu’il faut savoir rechercher avantprescription ou délivrance, et qui comportentnotamment :
• les antécédents de pathologie cardio-vasculaire,
• l’hypertension artérielle insuffisammentcontrôlée
• les antécédents de toxicomanie, depharmacodépendance ou d’alcoolisme.
La sibutramine (SIBUTRAL®), anorexigènede structure chimique proche de celle desamphétamines, est indiquée, en association à unrégime, dans le traitement de l’obésité (IMC ≥30kg/m²) ou du surpoids (IMC ≥ 27 kg/m²) associés àdes facteurs de risque tel qu’un diabète de type II ouune dyslipidémie. Elle agit, par l’intermédiaire deses métabolites, en inhibant la recapture de lanoradrénaline et de la sérotonine au niveau central.L’augmentation de ces deux neuromédiateurs auniveau des récepteurs des aires hypothalamiquesentraîne une diminution de la prise alimentaire,associée à une augmentation de la thermogenèsepost-prandiale. Si l’efficacité de la sibutramine estdémontrée en terme de perte pondérale, ilfautsouligner que son intérêt en terme de réduction dela morbi-mortalité chez l’obèse n’est pasdémontrée.
La sibutramine n’agirait passignificativement sur la dopamine, ce qui pourraitexpliquer l’absence de phénomènesd’accoutumance et de dépendance mis en évidencechez l’Animal et lors des essais cliniques.
Les effets de la sibutramine sur lesparamètres glucidiques et lipidiques des patientstraités sont modestes et semblent principalementliés à la perte de poids et non pas à un effet directdu médicament
Le principal effet indésirable de lasibutramine est l’augmentation de la fréquencecardiaque (de 3 à 7 battements par minute enmoyenne) et à un moindre degré de la pressionartérielle (+ 1,7 mmHg pour la pression artériellesystolique, et + 1,5 mmHg pour la pression
relativement rare. Des manifestations à typed’urticaire, d’érythème, de prurit, d’oedème deQuincke et de choc anaphylactique ont étéobservées. Elles surviennent préférentiellemententre 2 jours et 6 semaines après le début dutraitement selon les données de la Banque Nationalede Pharmacovigilance. Certaines ont nécessitél’arrêt définitif du clopidogrel, d’autres ont régressésous anti-H1, sans arrêt du traitement
Suite page 4.
Que penser devant une éruption cutanéegénéralisée, de type urticarienne, survenue 3jours après la mise en route d’un traitement parclopidogrel (PLAVIX®) prescrit au décoursd’une coronarographie avec mise en placed’une endoprothèse coronaire (stent) réaliséepour angor instable ?
Les réactions cutanées induites par leclopidogrel sont bien décrites dans la littératuremédicale mais leur survenue reste néanmoins
Allergie au clopidogrel ou aux produits de contraste iodés ?
des facteurs de risque : le genre féminin,une originejaponaise, un terrain allergique ou des antécédentsd’allergie aux PCI , la présence d’une cardiopathie.
Au total, la survenue d’une réaction cutanée d’allureallergique après réalisation d’un acte radiologiqueavec utilisation de PCI, doit faire évoquer laresponsabilité potentielle du PCI dans la genèse del’allergie. Des test cutanés avec le PCI peuvent dansces conditions être réalisés afin d’aider au diagnosticet permettre d’écarter la responsabilité demédicaments associés.
Dans les cas d’allergie suspectée auclopidogrel et survenant rapidement après laréalisation d’une angiocoronarographie, il faut aussis’interroger sur une éventuelle réaction allergiqueretardée aux produits de contraste iodés (PCI). Eneffet, il a été observé des cas d’allergie aux PCI, semanifestant par des réactions principalementcutanées, d’apparition retardée par rapport àl’exploration radiologique. Les délais d’apparitionvarient de 1 heure à 7 jours après l’injection du PCI.Certaines situations pourraient représenter
Observations
Montélukast et syndrome de Churg et Strauss
Donépézil et spasmes coronaires ?
Une femme de 49 ans est traitée depuis 4 mois pour un asthme intrinsèque par du montélukast (SINGULAIR®), un antagoniste des leucotriènes, lorsqu’elle présente un tableau douloureux thoracique fébrile gauche avec image radiologique, hyperéosinophilie à plus de 5000 éléments, élévation des IgE à 1600 U, sans signe biologique de maladie auto-immune. Le traitement par montélukast est maintenu et la patiente traitée par glucocorticoïdes. L’évolution est alors rapidement favorable. Cependant, un mois après l’arrêt des corticoïdes, l’hyperéosinophilie réapparaît conduisant à l’arrêt du montélukast et à la réintroduction du corticoïde qui sera arrêté deux mois plus tard sans réapparition de l’hyperéosinophilie.
Une femme de 80 ans traitée depuis 4 mois par donépézil (ARICEPT®) pour une maladie d’Alzheimer présente un infarctus du myocarde. La coronarographie ne révèle pas de lésions pouvant expliquer cet infarctus. Le traitement par donépézil est continué et la patiente présente, un mois plus tard, un nouvel infarctus. Une deuxième coronarographie n’est pas réalisée en raison de l’âge de la patiente. Le donépézil, nécessaire au traitement de la maladie d’Alzheimer de la patiente est poursuivi et un traitement par amlodipine (AMLOR®) est instauré pour la prévention d’éventuels spasmes coronaires, associé à la fluindione (PREVISCAN®).
Nos commentaires
Le donépézil est un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinesterase qui provoque une augmentation de l’acétylcholine centrale. Des effets indésirables périphériques cardio-vasculaires sont retrouvés avec cette molécule à type de bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire et bloc sino-auriculaire. L’acétylcholine, qui provoque physiologiquement une vasodilatation coronaire, peut aussi, en cas de lésion endothéliale, provoquer un spasme coronaire. Si les spasmes coronaires induits par l’acétylcholine sont généralement associées à des lésions coronaires, on retrouve cependant la description dans la littérature médicale d’un cas pour lequel il n’existait apparemment pas d’atteinte préexistante au niveau de la coronographie. On ne peut donc pas exclure, dans l’observation ci-dessus, la responsabilité du donépézil dans l’apparition de spasmes coronaires chez la patiente.
Nos commentaires
L’évolution de ce tableau clinique de pneumopathie à éosinophile évoque la responsabilité du montélukast. La question posée est de savoir s’il s’agit d’une pneumopathie isolée ou s’intégrant dans un syndrome de Churg et Strauss. En effet, de nombreuses observations d’authentiques syndromes de Churg et Strauss sont décrites dans la littérature médicale lors de la prise de montélukast,, mais aussi quelques rares cas de formes paucisymptomatiques tout à fait comparables à cette observation.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou
si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter.
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