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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 21, juillet – septembre 2007
SOMMAIRE
Editorial
Substitution des antiépileptiques
Littérature
Fibrose systémique néphrogénique et sels de gadolinium
Oméprazole et gynécomastie
A suivre…
Commercialisation d’un nouveau produit de phytothérapie
Vos questions
L’avantage de la varénicline par rapport à la nicotine
AINS et effet des Dispositifs Intra-Utérins
Vos observations
Surdosage en glimépiride
Vaccin varicelleux vivant et démarche ataxique

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
M. Devémy
E. Guillocheau
A. Ducrocq
A. Dewailly
M. Colin
S. Rambur
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Editorial :
Pourquoi la substitution des antiépileptiques soulève-t-elle des questions ?
Un générique, nous l’avons déjà précisé dans une de nos Brèves (n°8), a la même
composition qualitative et quantitative en principe actif et la même forme pharmaceutique que
la spécialité de référence (encore appelée princeps). L’acceptation sur le marché d’un
générique découle d’études pharmacocinétiques démontrant sa « bioéquivalence » avec le
princeps, c’est-à-dire une biodisponibilité comparable. Cependant, une certaine variabilité dans
la biodisponibilité d’un générique par rapport au princeps est acceptée allant de -20% à +25%.
C’est ce dernier point qui explique les réserves formulées par certains neurologues à utiliser
les génériques d’antiépileptiques. Cet intervalle de bioéquivalence peut en effet conduire à des
variations des taux sanguins en principe actif lors de la substitution d’un princeps par un
générique, ou même à des écarts plus importants lors du passage d’un générique à un autre.
Les antiépileptiques étant des médicaments à index thérapeutique étroit, les répercussions de
ces variations peuvent être à l’origine d’une moindre efficacité thérapeutique avec un risque
de récidives des crises.
Pour explorer ce problème, l’association des neurologues libéraux et la ligue
française contre l’épilepsie ont mené une enquête (à laquelle 265 neurologues libéraux et 47
neurologues hospitaliers ont répondu) sur la substitution générique des antiépileptiques dont
les résultats viennent d’être publiés (référence). Il en ressort que :
– beaucoup des neurologues interrogés, qui ne prescrivent pas ou qui prescrivent
peu de génériques, sont gênés par une éventuelle substitution par le pharmacien,
tout en ne mentionnant pas sur l’ordonnance que le traitement n’est pas
substituable ;
– la substitution par un générique est à l’origine d’inquiétudes chez le patient et
d’un tiers de consultations supplémentaires (amenant à s’interroger sur sa
pertinence économique) ;
– 70 neurologues ont observé une récidive des crises et 75 l’apparition d’effets
secondaires nouveaux lors de la substitution ;
– deux tiers des neurologues craignent que le changement de présentation lié à la
substitution soit à l’origine d’erreurs lourdes de conséquences.
Quelle pourrait être, dans ces conditions, la conduite à tenir ? Pour les traitements
dont la marge thérapeutique est étroite, comme dans l’épilepsie, la prudence devrait inciter à
ne pas substituer la spécialité de référence ou le générique d’un patient bien équilibré. Dans ce
cas, le neurologue doit bien veiller à mentionner sur l’ordonnance que le traitement n’est pas
substituable. En revanche, s’il ne nous paraît pas gênant de débuter un traitement
antiépileptique par un générique, il ne faudrait pas que ce traitement soit par la suite substitué
par un autre générique ou par le princeps. Or ce dernier point est difficile à maîtriser pour des
raisons qui dépendent essentiellement du marché concurrentiel des génériques.
Certains pays de l’Union Européenne (Danemark, Espagne, Norvège, Finlande et
Slovaquie), conscients de ces problèmes, ont instauré des règles restrictives de substitution des
antiépileptiques.
Rev Neurol 2007 ;163 :455-61
Brev Pharmacovig 2007 : juillet-septembre ; 21 2
Brèves de la Littérature :
Fibrose systémique néphrogénique et sels de
gadolinium
La Fibrose Systémique Néphrogénique (FSN) est une
pathologie rare, multifactorielle et d’étiologie inconnue. Elle se
caractérise par l’épaississement et l’induration de la peau et des
tissus sous-cutanés au niveau du tronc et des membres,
pouvant conduire à une diminution de la mobilité articulaire et
à des contractures invalidantes. Cette maladie, qui peut
également toucher les poumons, le foie, le coeur et les muscles,
apparaît le plus souvent après 50 ans et a été décrite
uniquement chez des patients présentant une atteinte rénale
sévère, notamment une insuffisance rénale terminale. Une
biopsie cutanée est nécessaire pour établir le diagnostic formel
d’une FSN.
A ce jour, plus d’une centaine de cas de FSN apparus
après l’utilisation de produits de contraste à base de sels de
gadolinium utilisés en Imagerie par Résonance Magnétique
(IRM), ont été rapportés au niveau mondial, dont la majorité
avec le gadodiamide (OMNISCAN®) et l’acide gadopentique
(MAGNEVIST®).
En France et en Europe, il existe depuis janvier 2007
pour l’OMNISCAN® et depuis juin 2007 pour le
MAGNEVIST® une contre-indication à l’utilisation chez les
insuffisants rénaux sévères (débit de filtration glomérulaire
inférieur à 30 ml/min) et chez les patients ayant eu ou qui vont
avoir une transplantation hépatique. Par ailleurs, leur utilisation
chez le nouveau-né et le nourrisson âgé de moins d’un an ne
doit être réalisée qu’après évaluation approfondie du rapport
bénéfice/risque, en raison de l’immaturité de la fonction rénale.
Pour les autres produits à base de sels de gadolinium (acide
gadotérique [DOTAREM®], gadobutrol [GADOVIST®],
gadobénate de diméglumine [MULTIHANCE®], gadotéridol
[PROHANCE®] et gadofosveset [VASOVIST®]), une
prudence particulière est recommandée chez les patients
insuffisants rénaux sévères.
Aux USA, une mise en garde pour tous les sels de
gadolinium utilisés chez les insuffisants rénaux a été décidée.
Le mécanisme d’apparition des FSN sous sels de
gadolinium reste hypothétique. La stabilité du gadolinium (Gd)
est assuré par sa liaison à un ligand spécifique et ses effets
indésirables sont vraisemblablement liés à la dissociation de ce
complexe en ion gadolinium Gd3+ et ligand. Cette dissociation
est majorée chez l’insuffisant rénal, en raison de l’acidose
métabolique associée et de la moindre élimination du
complexe Gd-ligand. L’ion Gd3+, de faible solubilité, peut
dans ces conditions former des sels avec des anions comme le
phosphate, le carbonate et les hydroxyls, avec des dépôts dans
de nombreux tissus comme le foie, la peau, les os, les muscles,
à l’origine de réactions inflammatoires et de fibroses. Une
étude récente montre d’ailleurs l’intérêt de l’utilisation du
thiosulfate de sodium en IV lors de l’apparition d’une FSN
sous gadolinium : ce produit, ayant des propriétés chélatrices et
anti-oxydantes, permettrait d’aboutir à une augmentation de la
solubilité et de l’excrétion des sels de gadolinium. Ces effets
apparaissent rapidement, ce qui permet d’envisager son
utilisation comme thérapeutique d’appoint de la FSN.
Communiqué de pharmacovigilance relative aux produits de
contraste IRM à base de sels de gadolinium, sur le site de
l’Afssaps (7 février 2007)
Oméprazole et gynécomastie
Une étude de pharmacovigilance s’est intéressée aux
effets indésirables endocriniens des inhibiteurs de la pompe à
protons (IPP) déclarés en Espagne entre janvier 1982 et juillet
2006 (1). Sur un total de 594 déclarations d’effets
indésirables sous IPP ont été retrouvées 24 observations de
gynécomastie, dont 20 en présence d’oméprazole et 10 où
l’IPP était le seul facteur de risque identifié. La durée
moyenne d’apparition de la gynécomastie était de 91 jours
(de 8 jours à 4,8 ans) et, dans la majorité des cas, la
gynécomastie s’est améliorée à l’arrêt de l’IPP. L’hypothèse
d’une relation entre l’apparition d’une gynécomastie et
l’utilisation des IPP (essentiellement l’oméprazole) est par
ailleurs retrouvée dans d’autres données de la littérature. Si
dans cette étude l’Odd Ratio est significatif pour
l’oméprazole (5,25 ; IC95% : [3,32-8,26]), il ne l’est
cependant pas pour les autres IPP.
Une autre étude sur le risque de gynécomastie
induit par l’oméprazole n’a par contre pas retrouvé
d’association significative (2). Néanmoins, comme la durée
de prescription chez la plupart des patients inclus dans cette
étude était inférieure à 60 jours, et que le délai moyen
d’apparition de la gynécomastie est habituellement plus
long, peu de cas étaient a priori à attendre. C’est ainsi que
seul un cas est apparu parmi 9972 patients traités, ce qui
explique un taux d’incidence très faible et donc un risque
relatif non significatif.
Une des hypothèses avancées pour expliquer la
survenue d’une gynécomastie en présence d’oméprazole est
une augmentation des concentrations plasmatiques
d’oestradiol par inhibition de son métabolisme par
l’oméprazole. En effet, l’oméprazole à forte dose inhibe le
CYP3A4 qui catalyse l’oxydation de l’oestradiol dans la
voie majeure de son métabolisme. Certains patients seraient
par ailleurs plus à risque de développer une gynécomastie en
présence d’oméprazole en raison de l’existence de variations
interindividuelles de son métabolisme : l’oméprazole est en
effet largement métabolisé par le CYP2C19 pour lequel il
existe plus de 15 variants alléliques associés à une
diminution du métabolisme (la fréquence des métaboliseurs
lents en Europe est estimée entre 1 et 6%). De tels patients
traités pendant de longues périodes pourraient, en raison de
concentrations plasmatiques élevées en oméprazole, être
plus particulièrement à risque de développer une
gynécomastie.
Etant donné la large utilisation de l’oméprazole,
penser à une gynécomastie induite par ce médicament
semble donc justifié quand on est confronté à une telle
situation.
(1) Drug Safety 2007 ;30 :527-31
(2) BMJ 1994 ;308 :503-6
A suivre…
A noter l’annonce de la commercialisation d’un nouveau
produit de phytothérapie à base de millepertuis, le
PROSOFT®, avec l’indication « traditionnellement utilisé »
dans le traitement des manifestations dépressives légères et
transitoires (sic). Le millepertuis est un puissant inducteur
enzymatique, notamment du CYP3A4 qui est impliqué dans
le métabolisme de nombreux médicaments ; il est donc à
l’origine d’interactions médicamenteuses majeures par
inhibition enzymatique, ce qui justifie sa contre-indication
en association avec les immunosuppresseurs, les inhibiteurs
de la protéase du VIH, les AVK, les contraceptifs
hormonaux, de nombreux antiépileptiques, la théophylline,
la digoxine. Ces interactions, validées et potentiellement
graves, peuvent amener à l’inefficacité de ces traitements. A
noter que d’autres spécialités à base de millepertuis sont
commercialisées (ARKOGELULES MILLEPERTUIS®,
MILDAC®, PROCALMIL®), amenant aux mêmes contreindications,
et que le marché du millepertuis est florissant
sur Internet ou ailleurs.
Brev Pharmacovig 2007 : juillet-septembre ; 21 3
Vos questions :
Quel est l’avantage du CHAMPIX® (varénicline) par rapport à la nicotine dans le sevrage
tabagique ?
Plusieurs questions nous ont été posées concernant la varénicline (CHAMPIX®), indiquée dans le sevrage
tabagique et qui a bénéficié d’une AMM européenne en septembre 2006, avec une commercialisation en France
depuis février 2007.
La varénicline est un agoniste partiel et sélectif des récepteurs nicotiniques α4β2 à l’acétylcholine, qui font
partie des récepteurs impliqués dans la dépendance au tabac. Prise en début de traitement alors que le patient
continue à fumer, la varénicline permet d’antagoniser l’action de la nicotine sur les récepteurs α4β2 par son action
agoniste partielle. De plus, à l’inverse de la nicotine (agoniste plein et non sélectif des récepteurs α4β2), la
varénicline permettrait de diminuer la libération de dopamine à l’origine du renforcement et de la récompense
ressentis lors du tabagisme. Toutefois, aucune étude n’a comparé l’efficacité de la varénicline à celle de la nicotine
(toutes les études ont en effet été réalisées versus placebo ou bupropion).
Le profil des effets indésirables de la varénicline, obtenu au cours de la phase de développement clinique,
retrouve principalement des nausées, qui diminuent d’intensité au fur et à mesure du traitement, des augmentations
d’appétit et plus rarement des troubles neuropsychiques à type de céphalées, insomnies, rêves anormaux. En règle
générale, ces effets surviennent lors de la 1ère semaine de traitement et conduisent rarement à l’arrêt du traitement.
En raison d’une absence d’information sur l’utilisation de la varénicline dans un certain nombre de groupes à
risque (sujets âgés de plus de 75 ans et de moins de 18 ans, femmes enceintes ou en cours d’allaitement, patients
présentant une pathologie cardiovasculaire, une bronchopneumopathie chronique obstructive, des troubles
psychotiques et patients atteints de convulsions), un plan de gestion de risque de la varénicline (programme de
surveillance renforcée du médicament post-AMM), incluant plusieurs études sur des populations à risque, a été
décidé au niveau européen.
Jusqu’à présent, à côté des déclarations concernant des effets indésirables connus, quelques observations plus
graves (convulsions, troubles du rythme cardiaque) ont été enregistrées dans la base nationale de données des centres
de pharmacovigilance, sans que la responsabilité de la varénicline soit toujours bien établie. En pratique, la
prescription de varénicline chez des sujets à risque doit être réfléchie et la nouveauté du produit ne doit pas faire
oublier que le recul dont on dispose avec la nicotine, notamment sous forme de patch, est désormais important et
rassurant. Dans ce contexte, il est important de notifier tout effet indésirable grave ou inattendu constaté avec la
varénicline à votre centre de pharmacovigilance.
Les AINS peuvent-ils annuler l’effet des dispositifs intra-utérins (DIU) ?
L’hypothèse selon laquelle les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) diminueraient l’effet contraceptif des
dispositifs intra-utérins (DIU) a été émise en France dans les années 80, conduisant à leur contre-indication chez les
femmes portant ce type de contraception. En fait, il s’agit d’un sujet très controversé, le problème étant que le mécanisme
d’action des DIU au cuivre n’est toujours pas complètement connu. Deux hypothèses sont acceptées : une inflammation
locale qui empêche la nidation (et c’est sur cela que repose le rationnel de la contre-indication avec les AINS) et une
action directe toxique du cuivre sur les spermatozoïdes.
Actuellement, le référentiel édité par l’Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé en décembre 2004
précise deux informations importantes (référence) :
– la première est qu’il existe une absence d’harmonisation des monographies et des notices entre les différents
dispositifs au cuivre présents sur le marché ;
– la deuxième est que la littérature ne permet pas d’étayer actuellement la contre-indication à l’utilisation au long
cours des AINS dans cette situation. Les données retrouvées ne démontrent en effet pas une efficacité moindre
du DIU en présence d’un AINS, mais il existe par contre un risque infectieux et hémorragique potentiel.
Il est par ailleurs à noter que cette contre-indication ne concerne que les monographies françaises (les monographies
américaines ou anglaises ne la mentionnent pas). Cette information n’est d’ailleurs plus relayée par le thésaurus des
interactions médicamenteuses édité par l’Afssaps, référentiel sur le sujet.
ANAES – Stratégies de choix des méthodes contraceptives chez la femme – décembre 2004.
Brev Pharmacovig 2007 : juillet-septembre ; 21 4
Vos Observations :
Surdosage en glimépiride (AMAREL®) et
hypoglycémie prolongée :
Une patiente de 50 ans ingère volontairement une boîte
de chacun des médicaments suivants : HYTACAND®
(candésartan + hydrochlorothiazide), EFFEXOR®
(venlafaxine), EUPRESSYL® (urapidil), AMAREL®
4 mg (glimépiride). Cette intoxication massive conduit à
une hypoglycémie sévère qui persistera pendant 5 jours
malgré une perfusion de glucose à 10% pendant 4 jours.
Au 4ème jour de l’intoxication, la glycémie était encore à
0,29 g/L et la recherche de glimépiride était positive.
Nos commentaires :
Un surdosage en sulfonylurées (glimépiride,
glibenclamide, gliclazide, glipizide) conduit à une
hypoglycémie qui, habituellement, dure environ 24
heures et nécessite une surveillance hospitalière pendant
48 heures car l’hypoglycémie peut réapparaître après
une phase de normalisation apparente. Cependant,
quelques cas dans la littérature rapportent des
hypoglycémies prolongées (encore appelées réfractaires
au glucose) de 72 heures ou plus et des hypoglycémies
retardées, survenant jusqu’à 24 heures après l’ingestion.
En dehors du fait que le glimépiride est une sulfonylurée
à longue durée d’action (12 à 24 heures) à risque
hypoglycémique plus élevé que les sulfonylurées à
courte durée d’action, deux hypothèses peuvent
expliquer cette hypoglycémie sévère et prolongée (ou
réfractaire au glucose). Une explication réside dans le
mécanisme d’action des sulfonylurées : les sulfamides
hypoglycémiants augmentent en effet la sensibilité des
tissus périphériques à l’insuline et stimulent la sécrétion
d’insuline au niveau des cellules β du pancréas,
notamment en présence de glucose. Dans le cas présent
la patiente, surdosée en glimépiride, a reçu en continu
une perfusion de glucose à 10% pouvant participer à
une stimulation prolongée de la sécrétion d’insuline et à
une hypoglycémie dès lors persistante et prolongée (1).
Plusieurs publications ont dans ces conditions montré
que l’octréotide, un analogue de la somatostatine
inhibant (entre autres) la libération d’insuline, pouvait
corriger l’hypoglycémie réfractaire à l’administration
de glucose à la suite d’une intoxication par sulfonylurée.
L’autre explication a trait au polymorphisme génétique
du CYP2C9 qui est impliqué dans le métabolisme des
sulfonylurées. Les métaboliseurs lents au niveau du
CYP2C9 sont susceptibles d’accumuler les sulfonylurées
au niveau de leur organisme. Une étude réalisée en 2005
a montré, sur une population de 20 diabétiques admis
aux urgences pour hypoglycémie sévère au cours d’un
traitement par sulfonylurées, que 10% étaient
métaboliseurs lents du CYP2C9 contre moins de 2% de
métaboliseurs lents chez 337 patients diabétiques sans
antécédent d’hypoglycémie sévère et chez 1988
Caucasiens sains (2). Enfin, d’autres facteurs de risque
favorisent la survenue des hypoglycémies prolongées
comme un indice de masse corporel bas (qui était
présent chez cette patiente), l’insuffisance rénale et
l’insuffisance hépatique.
1. MJA 2004 ;180 :84-85
2. Br J Clin Pharmacol 2005 ;60 :103-6
Démarche ataxique après vaccination par
VARIVAX®
Un enfant de 16 mois est amené aux urgences, 6 jours
après une vaccination par VARIVAX® (vaccin
varicelleux vivant), pour démarche titubante apparue
depuis 48 heures et accompagnée de chutes
fréquentes. L’enfant avait présenté un pic fébrile 2
jours auparavant. La marche, autonome et stable, était
acquise depuis 6 semaines. Le bilan paraclinique,
notamment l’IRM cérébrale, était normal écartant en
particulier une encéphalite infectieuse. L’évolution
clinique a été spontanément favorable en quelques
jours.
Nos commentaires :
La monographie française du VARIVAX® cite comme
très fréquente la fièvre après vaccination et, de façon
rare, la « démarche anormale ». Depuis la
commercialisation de ce vaccin en 1999 aux USA, de
très rares cas d’ataxie ont été rapportés. La littérature
mentionne des complications neurologiques telles que
des encéphalites et des ataxies cérébelleuses avec le
vaccin varicelleux, ces complications étant également
possibles lors d’une varicelle.
Par ailleurs, un rapport, réalisé en 2000 par le
laboratoire Merck, cite 24 cas d’ataxie avec le vaccin
varicelleux chez des individus âgés de 1 à 28 ans
(référence). Les effets sont apparus 1 à 61 jours après
la vaccination avec une médiane de 13 jours et sur 12
de ces 24 cas, une éruption et/ou une fièvre étaient
associées. L’évolution a été favorable dans 17 cas et
restait inconnue dans les 7 autres. Ce rapport fixe le
taux d’ataxie cérébelleuse à 1,5 cas pour 1 000 000
doses commercialisées.
Dans la Base Nationale de Pharmacovigilance, aucun
cas d’ataxie cérébelleuse n’a été déclaré avec le
VARIVAX® ; seul un cas d’ataxie vestibulaire est
présent chez une patiente de 28 ans, survenue 2
semaines après une vaccination par un autre vaccin
varicelleux vivant (VARILRIX®) et qui persistait 6
semaines après l’injection.
Ainsi, après avoir écarté les autres étiologies
possibles, le rôle d’une vaccination récente contre la
varicelle est à évoquer lors de la survenue d’une
ataxie isolée.
Vaccine 2000 ;19 :916-23
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou
inattendu ou
si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
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