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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 22, octobre – décembre 2007
SOMMAIRE
Editorial
Benzodiazépines en fin de
grossesse
Littérature
Méthotrexate et pancytopénie
A suivre…
Primpéran®
Vos questions
Bruxisme : penser à une étiologie médicamenteuse
Vos observations
Fièvre médicamenteuse à la lévofloxacine
Hoquet et pramipexole (SIFROL®)
Adaptation de la posologie dans l’Insuffisance Rénale

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
M. Devémy
E. Guillocheau
A. Ducrocq
A. Dewailly
M. Colin
J. Pamart
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Editorial : Benzodiazépines en fin de grossesse
Récemment, une étude menée par le CRPV de Lyon et portant sur 108
nouveaux-nés exposés aux benzodiazépines en fin de grossesse (dont 18 % exposés à
plus d’une benzodiazépine) a montré qu’à la naissance, un bébé sur 5 présentait une
pathologie néonatale en rapport avec : i) un syndrome d’imprégnation (se manifestant
par un ou plusieurs des troubles suivants : hypotonie, sédation, dépression
respiratoire, diminution de la succion), ii) un syndrome de sevrage (se manifestant par
des trémulations, une hyperexcitabilité et de l’agitation). Dans la moitié des cas, il
existait des signes de gravité. L’analyse des benzodiazépines consommées par la
maman a révélé que les manifestations néonatales étaient 2 fois plus fréquentes avec
les benzodiazépines de longue durée d’action, qu’avec les benzodiazépines de durée
d’action courte ou intermédiaire. Par ailleurs, ces manifestations étaient 3 fois plus
nombreuses chez les enfants exposés en plus à d’autres psychotropes (1).
Ces résultats viennent confirmer ceux d’une étude antérieure, menée par le
CRPV de Tours entre 1989 et 2002 et qui portait sur 390 appels reçus pendant cette
période de femmes ayant reçu des benzodiazépines au cours de la grossesse. Sur ces
390 femmes, seules avaient été prises en compte les expositions au cours des 30 jours
précédent l’accouchement soit 73 cas en tout. Plus de la moitié des nouveaux-nés
(51,3%) avait présenté des manifestations néonatales. Ces manifestations étaient liées
à un syndrome d’imprégnation dans 42% des cas ou à un syndrome de sevrage dans
20% des cas. Les troubles ont été moins fréquents lorsque le nouveau-né était exposé
à l’oxazépam (SERESTA®), molécule ayant une demi-vie « courte » (8 heures) et
n’ayant pas de métabolite actif.
Les benzodiazépines sont des molécules très liposolubles et qui passent
facilement la barrière foetoplacentaire. Une exposition maternelle chronique au cours
de la grossesse conduit donc à une imprégnation foetale. Le risque d’accumulation
foetale est lié à la demi-vie de la molécule, à la dose administrée et à la durée du
traitement. Ce risque est d’autant plus important que l’élimination est plus lente chez
le nouveau-né. Par ailleurs, l’immaturité du système nerveux central du nouveau-né
pourrait également expliquer une plus grande sensibilité aux benzodiazépines.
Tous ces éléments doivent conduire à quelques précautions pour minimiser le
risque foetal :
– recommander, si possible, l’arrêt des benzodiazépines deux semaines avant la date
présumée de l’accouchement (pour permettre l’élimination du produit par le foetus)
– en cas de difficulté ou d’impossibilité à interrompre le traitement, la substitution au
dernier trimestre de la grossesse par l’oxazépam est proposée par certains auteurs (2).
– par ailleurs, en cas d’exposition au dernier trimestre de la grossesse, une
surveillance néonatale du nouveau-né portant particulièrement sur le comportement,
la respiration et la succion paraît nécessaire.
1) Fundam Clin Pharmacol 2007 ;21suppl 1,11 ;
2) Arch Péd 2005 ;12:1327
Brev Pharmacovig 2007 ; octobre – décembre ; 22 2
Brèves de la Littérature :
Méthotrexate et pancytopénie
Le méthotrexate, utilisé en oncologie ou à des
posologies plus faibles en rhumatologie ou en
dermatologie, est une molécule dont la plupart des
effets indésirables sont principalement dosedépendants.
La toxicité hématologique du produit
est une des complications les plus redoutées si elle
n’est pas prise en charge à temps, et peut atteindre
les 3 lignées sanguines réalisant ainsi une
pancytopénie. Ce risque, qui impose une
surveillance régulière de la NFS des patients traités,
peut apparaître avec les fortes posologies mais
existe aussi avec les faibles posologies (7,5 à 25
mg par semaine).
La prévention de la toxicité hématologique
du méthotrexate à faible posologie passe par une
surveillance étroite des patients, notamment le
patient âgé et/ou polymédiqué (AINS,
pénicillines…), les patients dénutris et/ou
hypoalbuminémiques, ou les patients avec
insuffisance rénale légère à modérée. La nécessité
d’une supplémentation en acide folique reste
discutée et la recherche d’une mutation du gène
codant pour la méthyltétrahydrofolate réductase
(MTHFR) pourrait représenter, dans l’avenir, un
test prédictif de la survenue d’effets indésirables
hématologiques (1).
Il nous paraît important de signaler qu’un
certain nombre de ces évènements indésirables
graves sont la conséquence d’erreurs
d’administration lors de traitement par voie orale
en raison soit d’une erreur de prescription ou de
dispensation, soit d’une mauvaise compréhension
du patient (2). Ces erreurs qui consistent
généralement en la prise quotidienne de la dose
hebdomadaire ont déjà fait l’objet de quelques
publications et notre Base Nationale de
Pharmacovigilance en comporte aussi un certain
nombre, avec quelques cas de survenue de
pancytopénie.
Des mesures préventives simples peuvent
permettre d’éviter ces erreurs parfois lourdes de
conséquences. Ainsi, définir les jours de prises avec
le patient et les noter sur l’ordonnance permet de
mieux impliquer celui-ci et de s’assurer qu’il a bien
compris la fréquence d’administration.
1) Rev Med Interne 2007 ; 28 :584-8
2) Prescrire Mai 2007 ; 283 :352
Vos questions :
Bruxisme : penser à une étiologie
médicamenteuse
On appelle bruxisme le grincement ou le serrement
intempestif des dents. Cet effet, qui toucherait 6 à
20% de la population, peut être nocturne ou diurne
et avoir comme conséquences une usure des dents,
des douleurs de la mâchoire et, pour la forme
nocturne…, la gêne de l’entourage ! Même si dans
la plupart des cas, le bruxisme semble idiopathique,
il peut être parfois associé à une prise
médicamenteuse. Les médicaments principalement
incriminés sont les antidépresseurs inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine et les
agonistes dopaminergiques antiparkinsoniens ou
inhibiteurs de la sécrétion de prolactine. Quelques
observations anecdotiques ont par ailleurs été
rapportées avec des antagonistes dopaminergiques
A suivre…
Le métoclopramide (Primpéran®) est un neuroleptique
antagoniste de la dopamine indiqué dans le traitement des
nausées et vomissements (à l’exception de ceux induits par
les antimitotiques). A l’occasion d’une enquête française de
pharmacovigilance, un mésusage persistant a été mis en
évidence : forme pharmaceutique inadaptée, non respect de
la posologie et/ou de l’intervalle entre 2 prises, notamment
chez les enfants, qui conduit à une augmentation du risque
de syndrome extrapyramidal (dystonie, hypertonie,
opisthotonos). Ce mésusage a conduit les autorités de santé à
passer le métoclopramide de la liste II à la liste I des
substances vénéneuses ; il ne peut donc désormais être
prescrit et renouvelé que sur avis médical.
Par ailleurs, le laboratoire Sanofi-Aventis et
l’Afssaps rappellent les recommandations suivantes :
 seul le « Primpéran® 2,6 mg/ml enfants et
nourrissons solution buvable » peut être utilisé chez
l’enfant et le nourrisson (les autres formes
disponibles étant contre-indiquées)
 la posologie maximale est de 0,1 mg/kg par prise
(soit 1 goutte/kg/prise) et de 0,4 mg/kg par jour (soit
4 gouttes/kg/jour)
 un intervalle d’au moins 6 heures entre chaque prise
doit être respecté, même en cas de rejet partiel ou
total de la dose administrée.
Enfin, le laboratoire qui commercialise ce
médicament devrait, dans les prochains mois, présenter 2
conditionnements distincts pour le Primpéran® afin de
limiter le risque de surdosage : un conditionnement avec une
pipette graduée de 1 à 15 kg et un autre avec une pipette
graduée de 15 à 50 kg.
http://afssaps.sante.fr/htm/10/filltrpsc/indltrps.htm
Lettre adressée aux prescripteurs par le laboratoire Sanofi
Aventis
Brev Pharmacovig 2007 ; octobre – décembre ; 22 3
Vos Observations :
Fièvre médicamenteuse à la lévofloxacine :
Un patient de 73 ans, hospitalisé pour une
amputation de l’hallux gauche dans un contexte de
gangrène diabétique, reçoit pour une ostéite, un
traitement antibiotique par lévofloxacine
(TAVANIC®), en association avec rifampicine
(RIFADINE®) puis clindamycine (DALACINE®).
Un premier épisode fébrile, associé à une éruption
cutanée érythémateuse, apparaît après trois
semaines de traitement, conduisant à l’arrêt de la
lévofloxacine et de la clindamycine. La
réintroduction deux jours plus tard des deux
antibiotiques conduit, 24 heures après, à un
deuxième épisode fébrile associé à une réaction
cutanée. Une semaine après, la lévofloxacine est
réintroduite en association avec le cotrimoxazole
(BACTRIM®), conduisant à un troisième épisode
fébrile 15 jours après. A chaque fois, les bilans
effectués (bactériologiques, virologiques,
radiologiques) se révéleront négatifs et la fièvre
régressera à nouveau à l’arrêt de la lévofloxacine.
Nos commentaires :
C’est la chronologie de survenue d’une fièvre
inexpliquée et l’absence de toute autre étiologie qui
sont fortement évocatrices d’une fièvre
médicamenteuse. Cet effet indésirable
représenterait 3 à 4 % des effets indésirables dus
aux médicaments mais son diagnostic est difficile
et peu évoqué par les praticiens.
La fièvre médicamenteuse se caractérise
habituellement par l’apparition d’une fièvre après
7 à 10 jours de traitement (mais des délais
extrêmement variables sont possibles), isolée ou en
association avec un prurit, une urticaire, une
éosinophilie. Ces symptômes disparaissent à l’arrêt
du médicament et réapparaissent, si une
réintroduction du médicament intervient. Les
mécanismes de ces fièvres médicamenteuses restent
parfois d’origine toxique, pharmacologique
(certaines molécules ont un effet sur la
thermogenèse) ou allergique (les symptômes
associés étant souvent évocateurs d’une
hypersensibilité). Les bilans étiologiques
(bactériologiques, virologiques et radiologiques)
restent négatifs. Certains facteurs favorisants
comme la polymédication, les antécédents
d’allergie, le genre féminin, et le sujet âgé,
peuvent être identifiés mais le diagnostic de
fièvre au médicament reste un diagnostic
d’élimination. Les médicaments pouvant être
responsables de cet effet sont nombreux, et on
trouve des anti-infectieux (notamment les
pénicillines, sulfamides, céphalosporines,
antituberculeux et antirétroviraux), des
anticancéreux, des bêtabloquants, des
antiépileptiques et antipsychotiques, des
antihistaminiques, des progestatifs… Parmi les
anti-infectieux, les fluoroquinolones ne sont pas
listées, et l’analyse de la littérature ne rapporte
aucune observation comparable à celle présentée
ci-dessus. Seules quelques observations sont
rapportées dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance, dont une avec la
lévofloxacine, et cinq avec la ciprofloxacine.
Dans ces observations, les foyers infectieux
étaient contrôlés ou absents et l’apyrexie était
obtenue en deux jours après l’arrêt de la
fluoroquinolone.
Cette observation, en dehors du fait
qu’elle semble témoigner d’une réelle possibilité
de fièvre à la lévofloxacine, met en évidence une
constante dans ces tableaux de fièvre
médicamenteuse : la difficulté à établir la
responsabilité médicamenteuse dans ce type de
tableau peu spécifique et la fréquence des
réintroductions (involontaires) du médicament
qui bien souvent conduisent à évoquer le
diagnostic.
(halopéridol, sulpiride), l’association méthylphénydate-acide valproïque…
Le bruxisme médicamenteux, qui semble être un effet dose-dépendant, est réversible à l’arrêt du médicament
responsable. Des cas isolés ont été traités avec succès par des agonistes des récepteurs 5HT1A (buspirone,
tandospirone), de la gabapentine, du propranolol ou de la toxine botulinique.
La physiopathologie n’est pas clairement élucidée mais le système dopaminergique central semble jouer un rôle
important. Dans le cas d’un bruxisme secondaire à un traitement par ISRS, le mécanisme avancé est la
modulation de la libération de la dopamine via le système sérotoninergique.
Ainsi, devant tout cas de bruxisme, et avant la mise en place d’un traitement pour celui-ci (psychologique,
médicamenteux, orthodontique…), il semble judicieux d’écarter une étiologie médicamenteuse puisque, dans le
cas d’un bruxisme médicamenteux, l’arrêt du médicament suspect ou une simple diminution de posologie
permet la disparition de l’effet indésirable.
J Neuropsychiatry Clin Neurosc 2007 Feb ; 19 : 90-1 ; J Clin Neurosc 2005 ; 12(2) :161-3 ; Prescrire Juin 2007 ;284 : 434
Brev Pharmacovig 2007 ; octobre – décembre ; 22 4
Hoquet et pramipexole (SIFROL®)
Une patiente, âgée de 62 ans, atteinte d’une
maladie de Parkinson évoluant depuis 2004,
bénéficie depuis septembre 2006 d’un traitement
par du pramipexole (SIFROL®) dont la posologie a
été augmentée en mars 2007. Depuis juin 2007,
cette patiente se plaint d’un hoquet intermittent
mais parfois gênant et pouvant durer plusieurs
jours. Il existe en parallèle des troubles de la
déglutition faisant évoquer une évolutivité de la
maladie. Toutefois, devant un bilan étiologique
négatif (bilan ORL, radiographie du thorax), cette
hypothèse sera écartée, tout comme les autres
étiologies classiques du hoquet. L’arrêt du
pramipexole SIFROL® conduira à la disparition du
hoquet.
Nos commentaires :
La monographie française VIDAL et les
monographies anglaise et américaine ne
mentionnent pas de cas de hoquet avec le
pramipexole SIFROL®. Seul le référentiel
Thériaque présente le hoquet, ainsi que la
dysphagie et les troubles de la déglutition, comme
un effet indésirable de classe des agonistes
dopaminergique, puisque quelques cas de hoquet
ont été rapportés dans la littérature avec ces
produits : 2 sous lévodopa(1), 5 sous piribédil
TRIVASTAL®(1)(3), 2 sous pramipexole
SIFROL®(2)(3) et 1 sous pergolide CELANCE®(2).
Par ailleurs, le laboratoire qui commercialise le
pramipexole a connaissance d’une vingtaine de cas
de hoquet au niveau mondial. Cet effet indésirable
est vraisemblablement dose-dépendant puisque
dans ces observations, le hoquet a disparu soit à
l’arrêt du médicament, soit par une simple
diminution de la posologie et la réintroduction,
quand elle a été réalisée, était positive avec la
même posologie.
Concernant la physiopathologie, il existe plusieurs
types de hoquet et les causes sont nombreuses. La
voie dopaminergique serait impliquée puisque
certains hoquets persistants sont traités avec
succès par des antagonistes dopaminergiques
(métoclopramide, chlorpromazine, halopéridol).
Par ailleurs, on a vu que des agonistes
dopaminergiques sont impliqués dans la survenue
de hoquet. Toutefois, le mécanisme précis par
lequel les agonistes dopaminergiques induisent un
hoquet reste à élucider car paradoxalement, on
retrouve dans la littérature 2 cas de hoquet
persistant résolus par la prise de pramipexole4 et 1
cas de hoquet sévère imputé à un antagoniste
dopaminergique (la perphénazine)5.
(1) Thérapie 1999;54 :35-39 (2) Neurology 2006;14;774.
(3) Mov Disord 2007;29; (4). Med Clin 2004;123:679
(5). Pharmacopsychiatry 1999;32(2):81.
Adopter la posologie de certains
médicaments à la fonction rénale de nos
patients : une nécessité
Une femme de 86 ans est admise aux
urgences pour une désorientation temporospatiale
avec des hallucinations auditives et
visuelles. Cette patiente prend du valaciclovir
(ZELITREX®) à la posologie de 3000 mg par
jour depuis 48 heures en raison d’un zona
thoracique. Le bilan étiologique ne rapporte
aucun élément particulier en dehors d’une
insuffisance rénale sévère (clairance calculée de
la créatinine 10 ml/mn). Le ZELITREX® est
arrêté et est remplacé par de l’aciclovir
(ZOVIRAX®) par voie IV puis par voie orale à
raison de 200 mg par jour. Les troubles
neuropsychiatriques régressent sans séquelles.
Nos Commentaires :
Les troubles neuropsychiatriques observés chez
cette patiente sont connus pour être un effet
indésirable du valaciclovir, notamment en cas de
surdosage lié à une non adaptation ou une
mauvaise adaptation de la posologie à la fonction
rénale. En effet, compte tenu d’une fonction
rénale très détériorée, cette patiente n’aurait pas
dû recevoir plus de 1000 mg par jour de
valaciclovir. En revanche, la posologie de 200
mg par jour de ZOVIRAX® est adaptée à l’état
rénal de la patiente (la posologie en présence
d’une fonction rénale normale aurait été de 800
mg par jour).
D’un point de vue général, cette observation nous
rappelle l’importance de l’adaptation
posologique de certains médicaments à la
fonction rénale du patient, notamment chez le
sujet âgé. A ce titre, une publication récente
souligne la rareté de cette adaptation
posologique à partir d’une étude menée par le
CRPV de Tours auprès de médecins généralistes
qui montre que 52% d’entre eux estiment une
fonction rénale normale sur la seule valeur de
créatininémie, et que seuls 14% d’entre eux
calculent la clairance de la créatinine par la
formule de Cockcroft-Gault. Ainsi, chez un
patient de 70 ans dont la clairance est estimée à
50mL/mn par la formule de Cockcroft-Gault, la
posologie n’est pas adaptée à la fonction rénale
dans 54% des cas pour l’allopurinol, 64% pour
le sotalol, 44% pour la digoxine et 48% pour la
lévofloxacine.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu
ou
si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr