Télécharger les Brèves de pharmacovigilance n°25 en pdf en cliquant sur le logo ci-dessus
Retrouvez toutes les autres Brèves de pharmacovigilance !

Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 25, novembre – décembre 2008
SOMMAIRE
Editorial
Interactions Médicamenteuses et aliments
Littérature
Etude EUROSCAR 2008
A suivre…
Vos questions
Interaction clopidogrel – inhibiteurs de la pompe à H+
Vos observations
Carbimazole pendant la grossesse

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
M. P. Cossevin
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
M. Devémy
C. Leleu
J. Pamart
C. Peinte
G. Personne
Editorial : Interactions médicamenteuses et aliments : des informations
utiles mais incomplètes.
L’Afssaps a mis en ligne sur son site un point d’information sur les interactions que
l’on peut observer entre aliments et médicaments et pouvant conduire à une
diminution de l’efficacité d’un traitement, ou à une augmentation de ses effets
indésirables (http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/indcompr.htm)
Certaines de ces interactions sont bien connues des médecins, des pharmaciens et
même parfois des patients eux mêmes, comme :
– Le risque d’une diminution de l’efficacité des antivitaminiques K par
la consommation d’aliments riches en vitamine K (choux, brocolis,
épinards, avocats, laitue, persil, abats)
– Le risque de somnolence majoré lié à la prise concomitante de
psychotropes, d’analgésiques opioïdes, ou d’antitussifs et d’alcool
– Les brûlures d’estomac ou reflux acides avec les traitements
antiinflammatoires et/ou aspirine favorisés en cas de consommation
d’alcool ou d’agrumes (citron, pamplemousse, orange)
Mais à côté de ces interactions, d’autres interactions beaucoup moins connues du
grand public (et peut être des médecins ou pharmaciens !) sont présentes :
– le risque de palpitations, tremblements, sueurs (voire hallucinations) en cas
de consommation concomitante de caféine (café, thé, soda) avec certains
antibiotiques comme la ciprofloxacine, la norfloxacine, l’énoxacine (qui
diminuent l’élimination de la caféine).
– la majoration des effets indésirables dose-dépendants de certains
médicaments en cas de consommation de jus de pamplemousse. En effet, le
jus de pamplemousse contient certaines substances fortement inhibitrices du
CYP3A4 (impliqués dans le métabolisme intestinal et hépatique de
nombreux médicaments) et/ou de la P-gp (transporteur régulant la résorption
intestinale de certains médicaments). L’inhibition du CYP34A et/ou de la Pgp
peut donc conduire à une augmentation de l’absorption intestinale de
certains médicaments à l’origine d’un surdosage dont les conséquences
seront d’autant plus graves que l’index thérapeutique de la molécule est
étroit. Ainsi, sont majorés les risques de torsade de pointes sous cisapride, la
néphrotoxicité des immunosuppresseurs, les risques de surdosage de la
carbamazépine et le risque de rhabdomyolyse avec les statines.
Le rappel (ou une découverte pour certains ?) de l’existence de ces interactions nous
semble effectivement approprié, à l’heure où le patient est de plus en plus acteur
dans sa prise en charge.
Mais, dans ces conditions, il nous semble que des interactions importantes (comme
l’effet antabuse de nombreux médicaments avec l’alcool ; le risque, rarement signalé
aux patients, d’une prise occasionnelle d’aliments fortement salés chez l’insuffisant
cardiaque traité et bien équilibré; le risque du millepertuis, souvent considéré par
nos patients comme une banale tisane…) auraient mérité de figurer dans ce
communiqué …
Le CRPV Nord-Pas de Calais vous souhaite une
excellente année 2009
Si vous observez un effet
indésirable grave et/ou
inattendu ou
si vous désirez un
renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous
contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2008 ; novembre-décembre ; 25 2
Brèves de la Littérature :
EuroSCAR 2008
Les résultats de l’étude EuroSCAR, relative
aux réactions cutanées sévères induites par les
médicaments, ont récemment été publiés. Cette
étude cas-témoins, conduite entre 1997 et 2001
dans 6 pays, donne lieu à deux publications :
La 1ère publication a pour objectif de préciser les
médicaments qui peuvent être responsables d’un
syndrome de Lyell (Lyell) ou de Stevens-
Johnson (SSJ)1.
Le Lyell et le SSJ représentent des toxidermies
bulleuses graves, caractérisées par un décollement
épidermique (« épidermolyse bulleuse ») et des
érosions des muqueuses. La principale différence
entre les deux entités réside dans l’extension des
lésions, relativement limitée dans le SSJ et
beaucoup plus étendue dans le Lyell. Ces
syndromes, heureusement rares, peuvent se
compliquer d’infections, de lésions viscérales ou
encore d’hypovolémie sévère pouvant évoluer vers
une insuffisance rénale ou une défaillance
multiviscérale. Il en résulte une mortalité élevée
touchant 20 à 25% des patients.
La cohorte EuroSCAR a inclus tous les patients
hospitalisés entre 1997 et 2001 pour un SSJ ou un
Lyell dans six pays. Chaque cas était apparié sur
l’âge, le sexe, la localisation géographique et la
date de survenue plus ou moins deux mois, à 3
témoins hospitalisés dans le même hôpital pour une
autre cause. Ainsi, 379 cas (134 SSJ, 109 Lyell et
136 cas frontières SSJ/Lyell) ont été appariés à
1505 témoins.
Les résultats confirment la responsabilité de
médicaments anciens dans la survenue d’un
syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson :
sulfamides antibactériens (dont bien sûr le
cotrimoxazole), antiépileptiques (carbamazépine,
oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne) ; AINS
(oxicams : méloxicam, piroxicam et ténoxicam) et
allopurinol, mais démontrent aussi la
responsabilité de certains médicaments plus
récents. Ainsi, la névirapine et la lamotrigine sont
associées à un risque accru de Lyell ou SSJ et des
études supplémentaires sont nécessaires afin
d’évaluer le risque avec la sertraline, le
pantoprazole ou le tramadol.
Un fait intéressant, et à garder en mémoire, est que
pour la plupart de ces médicaments, le risque est
surtout présent en début de traitement, dans les 8
semaines qui suivent son instauration (un délai de
survenue de ces toxidermies bulleuses de 4 à 28
jours après le début du traitement est considéré
comme très suggestif de la responsabilité du
médicament). La gravité de ces effets indésirables
impose, dès les premiers signes cliniques cutanés,
d’hospitaliser le patient et d’arrêter
immédiatement le ou les médicament(s)
suspect(s) car chaque jour d’exposition
supplémentaire entraîne une augmentation du
risque de décès. Il est bien sûr essentiel de veiller
à ne jamais réadministrer le médicament en cause
(le tableau clinique étant alors
souvent « explosif » et d’une grande gravité) ou
des médicaments de structure chimique proche.
La 2ème publication évalue les médicaments
associés à une augmentation du risque de
pustulose exanthématique aiguë généralisée
(PEAG)2.
La PEAG se caractérise par un érythème diffus
sur lequel de nombreuses pustules stériles vont se
développer brutalement. L’éruption est
prédominante dans les grands plis, la confluence
des pustules peut provoquer un décollement
cutané, et des complications diverses (oedème,
purpura, surinfections …) peuvent apparaître ainsi
que des réactions générales (fièvre,
hyperleucocytose). Néanmoins, les complications
sont rares et l’évolution est habituellement
favorable en quelques jours à l’arrêt du
traitement. L’étiologie est médicamenteuse dans
60 à 80% des cas.
Pour cette étude, 97 patients présentant une
PEAG ont été enregistrés sur la période 1997-
2001, et appariés selon la même méthodologie
que précédemment à 1009 témoins.
L’analyse des résultats montre un risque élevé de
PEAG pour certains antibiotiques
(pristinamycine, ampicilline, amoxicilline,
fluoroquinolones et sulfamides antibactériens).
Par ailleurs, un risque est également retrouvé
avec certains antipaludéens (chloroquine et
hydroxychloroquine), avec la terbinafine et le
diltiazem. Le délai d’apparition des symptômes
est très variable, parfois très précoce, de quelques
heures pour les antibiotiques, jusqu’à 1 à 2
semaines pour les autres médicaments.
Comme lors de la survenue d’un SSJ ou d’un
Lyell, la survenue d’une PEAG contre-indique
l’utilisation ultérieure du traitement responsable.
En cas de prise de plusieurs traitements de façon
concomitante, des tests cutanés en milieu
spécialisé peuvent être réalisés (notamment en
dermatologie au CHRU de Lille) pour aider au
diagnostic.
(1) J Invest Dermatol 2008;128:35–44
(2) Br J Dermatol 2007;157:989-996.
Brev Pharmacovig 2008 ; novembre-décembre ; 25 3
Vos questions :
Question : Interaction clopidogrel (PLAVIX®) – Inhibiteurs de la Pompe à Protons (IPP)
Cette possible interaction, aux conséquences cliniques incertaines en l’état, donne lieu depuis quelques années à des
publications, et donc questions de praticiens, notamment de cardiologues.
Pour mémoire, le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire auquel est fréquemment associé de l’aspirine et un IPP
en prévention des saignements gastro-intestinaux. C’est un pro-médicament, au métabolisme complexe. L’isoenzyme
CYP2C19, soumis à un polymorphisme génétique, semble jouer un rôle important dans la biotransformation du
clopidogrel en son métabolite actif, qui bloque de façon irréversible les récepteurs plaquettaires P2Y12 à l’ADP.
Les IPP, qui sont métabolisés par le CYP2C19, possèdent in vitro et à des degrés variables un pouvoir inhibiteur sur
cet isoenzyme 2C19. Cette inhibition pourrait expliquer l’existence d’une interaction médicamenteuse entre IPP et
clopidogrel, avec diminution de la transformation du clopidogrel en son métabolite actif et pour conséquence une
diminution de l’action antiagrégante de ce dernier.
Si l’on s’en tient aux seules données de 2008 et 2009, deux publications nous présentent des résultats « ex vivo » :
– un essai prospectif, réalisé en double aveugle et randomisé versus placebo, a étudié l’action de 20 mg/jour
d’oméprazole, administré chez des patients bénéficiant de la pose de stent(s) coronaire(s) et traités par aspirine et
clopidogrel (dose de charge suivie de doses d’entretien), sur un index de réactivité plaquettaire (PRI) mesuré par la
phosphorylation de la VASP (VAsodilator Stimulated Phosphoprotein) (1). En effet, l’inhibition de la liaison de
l’ADP au récepteur plaquettaire P2Y12 est associée à une déphosphorylation du VASP. Sur 124 patients traités par
aspirine et clopidogrel, 64 ont reçu de l’oméprazole et 60 un placebo. Des prélèvements sanguins, effectués chez ces
patients au 1er jour et au 7ème jour de traitement, ont montré que le PRI est identique dans les 2 groupes le 1er jour
(respectivement 83.2% et 83.9% dans les groupes placebo et oméprazole). En revanche, au 7ème jour, une différence
significative est retrouvée (51.4% dans le groupe oméprazole versus 40% dans le groupe placebo), pouvant témoigner
d’un risque thrombotique plus élevé lors de l’association de l’IPP (en effet, en terme d’agrégabilité plaquettaire, les
patients pourraient être considérés comme « bons répondeurs » au clopidogrel si le PRI est < 50% et comme « mauvais répondeurs » si le PRI est >50%). L’impact clinique de ces constatations n’a cependant pas été étudié dans
cet essai.
– une étude récente, utilisant une méthodologie voisine, incluant notamment le PRI (et l’agrégabilité plaquettaire
induite par l’ADP), n’a pas confirmé ces données pour l’ésoméprazole (isomère S de l’oméprazole !) ou le
pantoprazole (2).
Deux autres études se sont intéressées aux possibles répercussions cliniques de cette éventuelle interaction :
 Une étude rétrospective sur 1010 patients a été succinctement publiée (3). Réalisée sur une base de
données médicale et pharmaceutique, elle a mesuré l’incidence de survenue des infarctus du myocarde après 1 an de
traitement par clopidogrel chez 3 groupes de patients âgés de moins de 65 ans : groupe clopidogrel seul, groupe
clopidogrel associé à un IPP à faible dose et groupe clopidogrel associé à un IPP à forte dose. Dans l’analyse des
données tenant compte des co-morbidités des patients, une différence significative d’incidence de survenue des
infarctus du myocarde est retrouvée entre le groupe IPP à forte dose (incidence de 11.38%) et le groupe placebo
(incidence de 2.6%).
 Une autre étude, présentée à la session scientifique 2008 de l’American Heart Association et émanant de
chercheurs d’une compagnie américaine d’assurance santé et de distribution de médicaments (4), a montré chez
16690 patients traités par clopidogrel après dilatation coronaire avec ou sans pose de stent(s), que le risque de
développer un événement cardiovasculaire majeur (notamment infarctus du myocarde et AVC) dans les 12 mois est
50% plus élevé chez les patients associant un IPP au clopidogrel par rapport aux patients traités par clopidogrel seul
(4).
Bien entendu, ces études sont critiquables sur le plan de leur méthodologie et de leur signification clinique et il est
bien difficile en l’état d’en tirer une quelconque conclusion, d’autant plus qu’une autre étude, elle aussi présentée à la
session scientifique 2008 de l’American Heart Association, a retrouvé une possible augmentation du risque de
développer un événement cardiovasculaire majeur en cas de prise d’IPP, que celle-ci soit ou non associée à la prise de
clopidogrel (5). Par ailleurs, on peut rappeler que l’existence d’un polymorphisme génétique de l’isoenzyme
CYP2C19 pourrait lui aussi expliquer une moins bonne efficacité du traitement chez certaines personnes en raison
d’une moindre métabolisation du clopidogrel en sa forme active.
En décembre 2008, le groupe de travail « interactions » de l’Afssaps a ajouté à son thésaurus l’interaction du
clopidogrel avec les IPP en général comme « à prendre en compte ». Même si des données cliniques complémentaires
sont désormais nécessaires pour apporter une réponse claire à cette question et pour éventuellement dissocier l’effet
des différents IPP commercialisés, il semble logique de ne prescrire un IPP, en association au clopidogrel, qu’en cas
de bénéfice réel attendu pour le patient.
(1) J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60 (2) Am Heart J 2009;157:148.e1-148.eS (3) JACC 2008; 52 :1038-9 (4) Media release: 11 nov 2008. from
http://www.medcohealth.com (5) Circulation 2008; 118:S_815 (Abstract 3999)
Brev Pharmacovig 2008 ; novembre-décembre ; 25 4
Vos Observations :
Un tableau malformatif sous carbimazole
(NEOMERCAZOLE®)
Un nouveau-né, né à terme, est hospitalisé dès sa
naissance en unité de réanimation en raison d’une
détresse respiratoire pour laquelle une intubation
nasale se révèle impossible. Le bébé, finalement
intubé par la bouche, présentait en fait un syndrome
malformatif associant une atrésie choanale
bilatérale et une fistule oeso-trachéale latéralisée à
droite. Le bilan à la recherche d’autres
malformations se révélera négatif. L’enfant
rejoindra son domicile un mois et demi après sa
naissance, après deux interventions chirurgicales.
La maman de cet enfant, atteinte d’une maladie de
Basedow, avait reçu pendant tout le 1er trimestre de
la grossesse du carbimazole, substitué à partir du
2ème trimestre par du benzylthiouracile
(BASDENE®).
Nos commentaires
Le carbimazole est un antithyroïdien de synthèse,
rapidement métabolisé en méthimazole,
biologiquement actif. La littérature internationale
rapporte une quarantaine d’observations de
nouveaux-nés exposés au carbimazole ou au
méthimazole pendant au moins le 1er trimestre de la
grossesse et qui présentent des tableaux
malformatifs homogènes à type d’aplasies
circonscrites du cuir chevelu, atrésies des choanes,
atrésies de l’oesophage avec fistule oesotrachéale,
dysmorphies faciales et anomalies de la paroi
abdominale. Ces anomalies peuvent être isolées ou
associées.
La concordance de ces tableaux a conduit à
privilégier chez la femme enceinte l’utilisation de
PTU (propylthiouracil), molécule qui traverse peu
le placenta et avec laquelle il n’a pas été décrit à
ce jour de tableau malformatif associé (on dispose
de données plus restreintes en ce qui concerne le
benzylthiouracil, molécule commercialisée en
France uniquement et qui par principe de
précaution, n’est donc pas à prescrire en priorité
lors de la grossesse)
Récemment, des auteurs argentins (1) ont évoqué le
rôle possible de la pathologie dans la survenue de
ces malformations en s’appuyant sur le fait que
dans une étude cas-témoin, les atrésies des choanes
ont été observées chez des bébés exposés au
carbimazole à des périodes de grossesse très
variables, voire très tardives (après le 7ème mois).
L’hypothèse du rôle malformatif de la pathologie
reposerait sur le fait que, chez les patientes
hyperthyroïdiennes traitées par
carbimazole/méthimazole, la conversion
périphérique par la désiodase de type I de la T4 en
T3, très importante au cours de la pathologie,
n’est pas inhibée par le traitement (ce qui n’est
pas le cas lorsque la patiente est traitée par le
PTU qui inhibe cette conversion) ; dans ces
conditions, un excès de T3 pourrait traverser le
placenta et se fixer au niveau cérébral (de la T3 a
été effectivement retrouvée dans le tissu cérébral
foetal de bébés dont les mamans sont atteintes
d’hyperthyroïdie), entraînant potentiellement un
effet délétère.
Ce dernier point, qui nécessite bien sûr d’être
confirmé, ne change de toute façon pas l’attitude
thérapeutique à privilégier lors de la grossesse.
En effet, le PTU reste le traitement de choix chez
la femme enceinte, même dans l’hypothèse où la
pathologie participerait aux malformations
observées.
(1) American Journal of Medical Genetics
2008;146A:2390-5
A suivre…
Nous avons évoqué dans le dernier numéro des brèves, les
récentes recommandations de l’Afssaps concernant 2
immunomodulateurs, le mycophénolate mofétil (CELLCEPT®)
et le natalizumab (TYSABRI®) et la survenue de cas de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) chez
des patients traités par ces molécules.
L’AFSSAPS a, les 10 et 14 novembre dernier, diffusé 2
nouvelles lettres aux prescripteurs (http://agmed.sante.gouv.fr)
concernant la survenue de cas de LEMP avec 2 autres anticorps
monoclonaux :
– l’éfalizumab (RAPTIVA®), pour lequel 1 cas de
LEMP a été rapporté en septembre 2008 aux Etats-
Unis.
– le rituximab (MABTHERA®), pour lequel un cas de
LEMP d’évolution fatale a été rapporté en juin 2008,
et qui s’ajoute aux 76 cas de LEMP (suspectées ou
confirmées) rapportés pour 1,5 millions de sujets
exposés.
Ces données engagent à la vigilance chez les patients traités par
immunomodulateurs et ainsi à :
– évoquer le diagnostic de LEMP devant la survenue de
symptômes neurologiques inhabituels chez un patient traité
(notamment troubles cognitifs, troubles visuels, hémiparésie,
altérations de l’état mental ou du comportement) ;
– réaliser, dans ces circonstances, une évaluation appropriée
comportant notamment une IRM et une ponction lombaire avec
recherche d’ADN du virus JC dans le LCR ;
– suspendre le traitement en cas de suspicion de LEMP.
Le centre régional de
Pharmacovigilance se tient à votre
disposition pour répondre à toute
question concernant le bon usage du
médicament et pour recueillir vos
observations d’effets indésirables
graves et/ou inattendus.