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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 29, Novembre-Décembre 2009
SOMMAIRE
Editorial
Aliskirène : inhibiteur de la rénine
Littérature
Carbamazépine et thyroïde
Colchine
A suivre…
Interaction entre IPP et clopidogrel
Vos questions
Les mucolytiques
Vos observations
Crise d’épilepsie partielle et SPOTOF

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
J. Pamart
EDITORIAL :
L’aliskirène (RASILEZ®) est le premier inhibiteur de la rénine à être
commercialisé en France. Au niveau des cellules myoépithéliales de l’appareil
juxtaglomérulaire, l’aliskirène se lie directement à la rénine dans ses granules de
stockage et inhibe ainsi l’action de cet enzyme qui normalement libère
l’angiotensine I à partir de l’angiotensinogène.
Cet antihypertenseur, commercialisé tout récemment en France, a obtenu une AMM
européenne en 2007 dans le « traitement de l’hypertension artérielle essentielle »,
mais la Commission de la Transparence en France, en l’absence d’étude de morbimortalité
cardio-vasculaire avec ce produit, a estimé que l’aliskirène ne constituait
pas un traitement de première intention de l’HTA.
Sur le plan pharmacocinétique, plusieurs particularités doivent attirer l’attention :
l’aliskirène est un substrat de la P-gp, ce qui contribue à expliquer une
biodisponibilité faible du produit (2 à 3%) et une pharmacocinétique non linéaire.
La métabolisation de l’aliskirène est minime et le produit, vraisemblablement là
encore par l’intermédiaire de la P-gp, s’élimine principalement par voie biliaire et
dans les selles sous forme inchangée (78%). La demi-vie d’élimination du produit
est longue (40 heures en moyenne) et mérite d’être gardée en mémoire dans
certaines circonstances (par exemple en anesthésiologie).
Sur le plan de la sécurité (en notant que la diarrhée est l’effet indésirable le plus
fréquent), et notamment sur les quelques données évoquées ci-dessus, il est
important de souligner que :
– l’aliskirène peut, au même titre que d’autres inhibiteurs du SRA (IEC,
ARAII), entraîner des angioedèmes, des hyperkalièmies et/ou insuffisances
rénales aiguës notamment en cas de facteurs favorisants associés (déplétion
hydrosodée et/ou hypovolémie, sténose artérielle rénale …) ;
– l’affinité de l’aliskirène pour la P-gp conduit à des interactions
médicamenteuses avec les inducteurs ou les inhibiteurs (ou substrats) de ce
transporteur, susceptibles de modifier la biodisponibilité du produit.
L’association est ainsi contre-indiquée avec la ciclosporine, déconseillée
avec le jus de pamplemousse et nécessitant des précautions d’emploi avec
des inducteurs (millepertuis, rifampicine) ou inhibiteurs (antifongiques
azolés, macrolides, amiodarone) de la P-gp ;
– enfin, comme pour les IEC et les ARAII, l’aliskirène (et les autres
inhibiteurs de la rénine qui ne manqueront pas d’arriver sur le marché) ne
doit pas être utilisé pendant le 1er trimestre de la grossesse (ou chez la
femme désirant un enfant) et est formellement contre-indiqué au 2ème et 3ème
trimestre de grossesse. L’action pharmacodynamique de ces produits au
niveau de l’hémodynamique rénale du foetus et du nouveau-né peut en effet
conduire à une foetotoxicité et une toxicité néonatale grave. Cette
information sur les risques foetotoxiques et néonataux des IEC et des ARAII
a été maintes et maintes fois rappelée aux prescripteurs par l’Afssaps ces
dernières années, mais des grossesses en présence de ces produits (et aux
conséquences désastreuses) continuent malgré tout d’être signalées aux
Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Il est donc primordial que le
RASILEZ® soit identifié, dès sa commercialisation, comme un
antihypertenseur porteur de ce risque.
Brev Pharmacovig 2009 ; novembre-décembre ; 29 2
Brèves de la Littérature :
Carbamazépine et thyroïde
Chez l’épileptique, la carbamazépine (CBZ) peut
affecter les taux circulants d’hormones
thyroïdiennes en diminuant la FT4 sans modifier la
TSH. Cette action de la CBZ fait d’ailleurs l’objet
d’une précaution d’emploi dans la monographie du
produit qui précise le risque d’hypothyroïdie
clinique chez l’hypothyroïdien. Une étude clinique
récemment publiée s’est attachée à évaluer la
réversibilité de cette modification du bilan
thyroïdien après arrêt du traitement par la CBZ (1).
Il s’agit d’une étude prospective réalisée sur une
période de 1 an chez des patients qui recevaient, à
l’entrée dans l’étude, un traitement par CBZ depuis
plus de 2 ans et qui n’avaient pas fait de crises
d’épilepsies pendant les 2 dernières années. Les
patients ont été randomisés en 2 groupes, un groupe
1 qui a continué son traitement et un groupe 2 qui
l’a arrêté progressivement, par décroissances
successives sur une période de 3 mois. Les
échantillons sanguins ont été prélevés à l’inclusion
dans l’étude et à 7 mois, soit 4 mois après l’arrêt
complet du traitement dans le groupe 2.
Les résultats montrent que la FT4 augmente à
l’arrêt du traitement, chez les hommes comme chez
les femmes, alors que la FT3 et la TSH restent
inchangées. Les hypothèses pour expliquer cette
baisse de la FT4 sous carbamazépine sont variées.
Sont notamment évoqués :
– l’induction du cytochrome P450 (ou
éventuellement de la glucuronyltransférase) par
la carbamazépine, qui augmenterait la clairance
des hormones thyroïdiennes ;
– une possible interaction de la CBZ, par
compétition, au niveau de la liaison de
l’hormone thyroïdienne à la TBG (thyroxine
binding globulin)
– un hypothétique effet central
(hypothalamique ?)
Ces résultats confirment donc des études
antérieures qui ont montré une baisse du taux de
FT4 (qui restent toutefois habituellement dans la
fourchette des valeurs normales) pendant un
traitement par carbamazépine. Cette étude établit
par ailleurs que cette modification des
concentrations plasmatiques de FT4 est réversible à
l’arrêt de la CBZ, même après plusieurs années de
traitement. La signification clinique de cette
augmentation de la FT4 en présence de CBZ
demeure en l’état inconnue et, si elle semble sans
conséquence chez les patients à fonction
thyroïdienne normale, elle doit néanmoins inciter à
une surveillance accrue des patients avec
dysthyroïdie chez qui un traitement par CBZ doit
être introduit.
(1) Epileps and behav 2009;16 : 64-68
A suivre…
Dans les Brèves de Pharmacovigilance n° 25, nous
avions évoqué la possibilité d’une interaction entre les
inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et le
clopidogrel, amenant à une diminution de l’efficacité
de cet antiagrégant plaquettaire. Rappelons que le
clopidogrel est un pro-médicament, métabolisé en
partie au niveau du foie par le CYP2C19 en un
métabolite actif, et que les IPP, notamment
l’oméprazole, inhibent cet isoenzyme. Nous avions
souligné les critiques qui pouvaient être apportées aux
études cliniques (rétrospectives) qui à cette époque
mettaient en évidence un risque majoré d’événements
cardiovasculaires lors de cette association et avions
néanmoins conseillé, par prudence, de ne prescrire un
IPP lors d’un traitement par clopidogrel qu’en cas de
bénéfice réel attendu pour le patient.
Les laboratoires Sanofi Aventis et Bristol Myers
Squibb, en accord avec l’EMEA et l’AFSSAPS,
viennent de modifier le RCP du clopidogrel afin de
prendre en compte cette interaction (1). Il est donc
désormais officiellement recommandé, dans l’attente
des conclusions des études complémentaires menées
par les 2 laboratoires sur cette interaction, d’éviter
l’association IPP-clopidogrel et de ne prescrire un IPP
qu’en cas de nécessité absolue chez un patient prenant
du clopidogrel.
Au stade actuel, nous notons néanmoins que deux
études méthodologiquement solides (2, 3), dont l’une,
présentée mais non publiée, est la première étude
d’intervention randomisée sur la prescription d’IPP
(3), ne retrouvent pas en clinique cette interaction entre
clopidogrel et IPP. L’étude COGENT met de plus en
évidence, comme on pouvait s’y attendre, une
augmentation très significative du risque d’effets
indésirables gastro-intestinaux en l’absence d’IPP (3).
Le débat est donc à notre avis loin d’être clos et
« l’affaire » est effectivement … à suivre, sans priver,
en l’état, des patients d’un traitement par IPP quand
celui-ci est nécessiare !
(1) Lettre aux prescripteurs du 29 octobre 2009 ,
(http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/
04cd55cc79e463dd2aa99a3aa76e227c.pdf )
(2) Lancet 2009 ;374 :989-97
(3) The COGENT Study ; TCT2009, San Francisco, 24th September
Brev Pharmacovig 2009 ; novembre-décembre ; 29 3
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou
si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr
La colchicine : un « vieux » médicament à marge thérapeutique étroite.
Une récente publication du centre régional de pharmacovigilance de Caen rapporte 4 cas d’intoxication à la
colchicine lors de traitements à doses thérapeutiques survenus chez des patients, tous âgés, et qui présentaient
pour 3 d’entre eux une insuffisance rénale chronique (1). Un des patients recevait de manière concomitante de la
clarithromycine pour une bronchite.
La colchicine, poison fétiche de l’empoisonneuse Médée, est un alcaloïde extrait du colchique. Elle est utilisée
pour ses propriétés anti-inflammatoires dans le traitement et la prophylaxie de l’accès goutteux, dans la maladie
périodique et la maladie de Behçet. Sa marge thérapeutique est étroite et l’intoxication aiguë qu’elle provoque est
redoutable, la dose toxique se situant aux environ de 10 mg.
La colchicine bloque au niveau cellulaire la polymérisation des microtubules et se comporte donc comme un
poison du cytosquelette, provoquant la disparition du fuseau mitotique et l’arrêt de la prolifération cellulaire.
Cette action s’accompagne d’une inhibition de nombreuses voies de signalisation cellulaire, particulièrement au
niveau leucocytaire, et intéresse notamment certaines cytokines et chémokines, expliquant ainsi son effet antiinflammatoire.
Les données pharmacocinétiques de la colchicine amènent par ailleurs à retenir :
– qu’elle est transportée par la P-gp et est un substrat du CYP3A4 : elle est donc sujette à des interactions
avec d’autres médicaments utilisant ou inhibant ces mêmes systèmes enzymatique ou de transport.
– qu’elle est éliminée au niveau rénal et encore plus au niveau biliaire.
Plusieurs facteurs de risque favorisent l’apparition d’une intoxication :
– L’âge, en raison des modifications physiopathologiques qu’il entraîne, notamment rénales ;
– L’insuffisance rénale : les mentions légales de la colchicine rapportent qu’elle est contre indiquée en cas
d’insuffisance rénale grave sans donner plus de précision .Or, même en cas d’altération modérée de la
fonction rénale, une surveillance très attentive est nécessaire;
– L’existence d’une insuffisance hépatique sévère qui doit aussi amener à une surveillance très attentive du
traitement ;
– Un traitement prolongé qui doit conduire à une surveillance régulière de la NFS.
– Une dose initiale trop élevée : notons qu’en France ces posologies initiales sont plus élevées que celles
pratiquées dans certains autres pays et devraient donc être revues à la baisse en particulier chez les gens
âgés, les insuffisants rénaux et hépatiques.
– L’association à certains traitements :
o Les macrolides (sauf la spiramycine) et la pristinamycine qui diminuent l’élimination biliaire de la
colchicine et peuvent donc être à l’origine d’une intoxication (association déconseillée);
o Les statines en raison d’une majoration du risque de rhabdomyolyse de ces substances, et la
ciclosporine en raison d’une augmentation de ses effets indésirables neuromusculaires. Une
surveillance clinique et biologique s’impose dans ces deux circonstances ;
o Les AVK en raison d’un risque hémorragique de surdosage en AVK amenant donc à contrôler plus
fréquemment l’INR en début d’association ;
o L’association à des opiacées, comme c’est le cas dans la spécialité COLCHIMAX® pourrait par
ailleurs accentuer le risque de toxicité par le fait que les 1er signes d’intoxication qui sont des signes
digestifs seraient masqués par l’effet des opiacées.
Le risque d’intoxication à la colchicine est souvent sous estimé et ces observations sont l’occasion de rappeler les
quelques précautions indispensables à prendre lors d’un traitement par ce produit.
(1) : Rev Med Int 2009 ; 30 : 783-788
Brev Pharmacovig 2009 ; novembre-décembre ; 29 4
Vos questions : Où en est-on du débat concernant l’utilisation du mucolytique chez le nourrisson ?
En France, les différents mucolytiques (acétylcystéine, carbocystéine, méglumine benzoate et hélicidine) sont en vente
libre et commercialisés sous de nombreux noms de spécialités. Leur efficacité n’a jamais été établie chez l’enfant de
moins de 2 ans, alors que les monographies indiquent une utilisation possible à partir de l’âge de 1 mois. Ces
mucolytiques sont fréquemment prescrits chez le nourrisson et l’enfant, alors qu’ils n’ont pas d’indications dans la prise
en charge de la bronchiolite du nourrisson (conférence de consensus sur la prise en charge de la bronchiolite du
nourrisson du 21/09/2000) ni dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses (recommandation de
l’AFSSAPS d’octobre 2005).
Les résultats d’une enquête de pharmacovigilance portant sur ces médicaments ont récemment été présentés en
commission nationale de pharmacovigilance (1). Les données émanant des notifications d’effets indésirables françaises et
internationales ont été analysées. Soixante dix cas d’aggravation d’atteinte respiratoire ont ainsi été rapportés,
essentiellement avec la carbocystéine et l’acétylcystéine. Les effets indésirables observés sont décrits comme une
aggravation de la maladie, une augmentation de la toux, une augmentation des sécrétions bronchiques (bronchorrhée
paradoxale), une dyspnée, une gêne respiratoire ou une détresse respiratoire. L’hypersécrétion bronchique est clairement
notifiée dans 19 des cas. Les nourrissons atteints sont majoritairement ceux de moins de 1 an et les indications du
traitement sont l’existence d’une rhinite, d’une bronchiolite ou d’une toux.
La bronchorrhée paradoxale, même si elle n’est pas mentionnée toujours précisément dans ces observations, paraît assez
fréquente et s’explique par l’action mucolytique de ces produits qui augmente le débit des sécrétions bronchiques (2) (3).
Celui-ci dépasse alors les capacités de drainage du bébé qui sont limitées en raison du petit diamètre des bronches et de
l’immaturité neuromusculaire rendant l’expectoration impossible.
Cet effet pourrait être dose-dépendant et expliquerait que ce sont les enfants les plus jeunes qui seraient susceptibles de
présenter ce type de trouble (la posologie recommandée de 200 mg par jour pour la totalité de la tranche d’âge de 1 mois à
2 ans correspond à une posologie 3 fois plus forte pour le bébé de 1 mois que pour l’enfant de 2 ans).
Sur la base de ces informations, la commission nationale de pharmacovigilance a conseillé que les mucolytiques soient
désormais contre-indiqués chez le nourrisson de moins de 2 ans dans le traitement des infections respiratoires hautes et
basses. Dans l’attente d’une décision officielle, l’utilisation des mucolytiques dans ces circonstances et dans cette tranche
d’âge nous apparaît donc à déconseiller.
(1) http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/7705f2db6f54e980bc0695c6ca8358a3.pdf; (2) Cochrane Database.2009; (1) :CD003124 ;
(3) Arch Pediatr.2002; 11:1128-36
Vos Observations :
Une femme de 44 ans, sans antécédent neurologique connu, se présente à l’hôpital pour une crise d’épilepsie
partielle du membre supérieur droit. Le bilan étiologique complet de cette crise partielle s’avère négatif. La
patiente rapporte spontanément un sevrage en benzodiazépine qu’elle a instauré depuis 3 semaines. Elle prend
par ailleurs depuis 13 jours de l’acide tranexamique (SPOTOF®) pour des métrorragies.
Nos commentaires
Le risque épileptogène de l’acide tranexamique apparaît dans la monographie française du SPOTOF
mais n’est pas retrouvée dans les monographies anglo-saxonnes. Toutefois, une enquête française de
pharmacovigilance, réalisée dans les années 1990 avec une revue de la littérature et des observations de la
base nationale de pharmacovigilance, met en évidence, de façon rare mais indiscutable, un risque de
convulsions sous acide tranexamique. Chez l’animal, l’administration directe d’acide tranexamique au niveau
du système nerveux central provoque une activité épileptogène dans un délai qui varie selon le mode
d’administration (intrathécale ou intraventriculaire). Cette activité épileptogène tiendrait aux propriétés de
l’acide tranexamique à antagoniser les récepteurs GABA A, conduisant par conséquence à une
hyperexcitabilité neuronale (1). Chez l’homme, la plupart des cas retrouvés (en pharmacovigilance ou dans la
littérature) correspond à des observations où l’acide tranexamique était utilisé par voie injectable
(principalement IV) et en tant qu’agent anti-fibrinolytique pour des problèmes cardiaques.
Par ailleurs, en ce qui concerne le sevrage en benzodiazépine, classiquement responsable de
convulsions après un arrêt brutal, l’arrêt que la patiente a instauré d’elle-même, quoique progressif, semble
plutôt rapide puisqu’elle est passée brutalement de 2.5 comprimes par jour (1.5 sur la journée, 1 le soir) à un
comprimé le soir pendant une semaine, suivi d’un arrêt total du traitement. La crise partielle du membre
supérieur est survenue une semaine après l’arrêt total de la benzodiazépine.
En conclusion, le traitement par l’acide tranexamique, tout comme le sevrage peu progressif de la
benzodiazépine, peuvent être responsables de la survenue de cette crise partielle, sans pouvoir déterminer
dans ce cas lequel des 2 produits est principalement à incriminer.
(1) JPET 2002; 301: 168-73