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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro3,Novembre-Décembre2001

SOMMAIRE
Editorial

Bupropion (ZYBAN®) : soyez vigilants
Littérature
Allergie croisée entre sulfamides
A suivre…
Topiramate, myopie et glaucome
Buprénorphine et atteintes hépatiques
Questions
Antipsychotiques atypiques et effets métaboliques
Données disponibles sur la potion Saint-Louis
Observations
Triamcinolone et atrophie musculaire sévère
Ergotamine, indoramine et myasthénie

Rédaction
R Bordet
AS. Caous
J. Caron
A. Coirault
E. Couderc
B. Décaudin
J. Dekemp
S. Gautier
S. Mutel
L. Randoux

Editorial :
Bupropion (ZYBAN LP®) : soyez vigilants
Vous ne pouvez pas avoir manqué l’arrivée sur le marché français du bupropion,ou amfébutamone (Zyban LP®), présenté comme « révolutionnaire » par lesmédias, et indiqué dans l’aide au sevrage tabagique. Ce médicament, d’efficacitécomparable à la nicotine, est commercialisé aux Etats Unis depuis plusieurs annéesdans cette même indication et, à posologie plus élevée, comme antidépresseur.Certaines données concernant le bupropion incitent à exercer unepharmacovigilance active vis à vis de ce produit :
• Bien que de structure chimique proche du diéthylpropion ou amfépramone(utilisé en France jusqu’en 1999 comme anorexigène amphétaminique), lemécanisme d’action du bupropion diffère de celui des amphétaminiques etpasse par une inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la dopamineau niveau central. Néanmoins, certains effets indésirables dose-dépendants,notamment l’insomnie et l’anxiété, méritent d’être connus et surveillés. Demême, en l’état des données, un risque de pharmacodépendance ne peut êtretotalement exclu.
• Les réactions d’hypersensibilité à type d’urticaire sont fréquentes et incluentdes manifestations rares mais potentiellement graves : angioedème,bronchospasme, choc anaphylactique.
• Des cas d’hypertensionartérielle parfois sévères ont été décrits avec lebupropion seul ou associé à la nicotine, que les patients aient ou non unehypertension artérielle pré-existante.
• Enfin un risque de convulsions dose-dépendant doit être systématiquement prisen compte,notamment chez des patients présentant des facteurs de risqueépileptogène : antécédents comitiaux, abus d’alcool, sevrage brutal enbenzodiazépines, traitement par des médicaments abaissant le seuilépileptogène (antipsychotiques, antidépresseurs …).
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Brèves de la Littérature
Allergie croisée entre sulfamides :
Au total, il est possible que la fonction sulfamide n’ait pas la mauvaise réputation qui lui a été faite. Cependant, dans l’état actuel des données, on peut penser que les antécédents « d’hypersensibilité connue aux sulfamides » resteront une contre-indication à l’utilisation de tous les sulfamides !
Un article récent remet en question la sacro-sainte notion d’allergie croisée entre sulfamides, souvent rattachée à la fonction sulfamide (SO2NH2), et qui, dans l’absolu, intéresse les sulfamides antibactériens, les sulfamides hypoglycémiants, les diurétiques sulfamidés (thiazidiques et certains diurétiques de l’anse), mais aussi d’autres produits dont la structure sulfamidée est souvent ignorée, comme par exemple le sumatriptan ou le célécoxib.
Drug Safety 2001 ;24(4) :239-46
Les auteurs nous rappellent que les sulfamides antibactériens peuvent être à l’origine de nombreux effets indésirables, parmi lesquels ils isolent :
– les réactions immuno-allergiques de type I, dites « anaphylactiques », qui ne seraient pas liées à la présence du radical sulfamide mais à celle de deux groupements antigéniques différents.
– les accidents dits « idiosyncrasiques », notamment les pseudo maladies sériques et les syndromes d’hypersensibilité incluant les réactions cutanées graves, en particulier les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell. Là encore ces accidents seraient sans rapport avec la fonction sulfamide et seraient liés à la présence d’une amine libre, greffée sur un cycle aromatique substituant le groupement sulfamide des sulfamides antibactériens (nous sommes à votre disposition pour vous fournir les explications chimiques si vous le souhaitez ).
Les sulfamides hypoglycémiants et les diurétiques sulfamidés ne possèdent ni cette fonction amine libre potentiellement à l’origine des accidents idiosyncrasiques, ni les deux groupements antigéniques potentiellement à l’origine des accidents immuno-allergiques des sulfamides antibactériens.
Une analyse critique des cas rapportés de réactions croisées entre sulfamides dans la littérature médicale est par ailleurs présente dans l’article.
Dans ces conditions, les auteurs estiment que les réactions croisées entre sulfamides antibactériens sont à redouter (par analogie structurale), mais qu’il n’existe pas de preuve concernant la réalité des réactions croisées entre sulfamides de classes pharmacologiques différentes.
A suivre…
• Plusieurs cas de myopie aiguë et/ou deglaucome bilatéral à angle ferméont étédécrits avec le topiramate (EPITOMAX®),nouvel antiépileptique indiqué dans le traitementdes épilepsies généralisées et partielles, enassociation avec d’autres antiépileptiques. Cescas surviennent dans le premier mois detraitement et se caractérisent par l’apparitionbrutale d’une diminution de l’acuité visuelleet/ou d’une douleur oculaire, devant attirerl’attention. Le mécanisme de cet effetindésirable reste inconnu et sa réversibilité àl’arrêt du traitement a été la règle.
•Un enquête nationale de Pharmacovigilance,réalisée en France, rapporte la survenued’atteintes hépatiques cytolytiques, dose-dépendantes avec la buprénorphine(SUBUTEX®) utilisée dans le cadre dutraitement substitutif des pharmacodépendancesaux opioïdes. Ces atteintes hépatiques sont rares(1 cas / 3150 sujets traités) et le plus souventnon compliquées lors d’une utilisation duSUBUTEX® conforme aux recommandationsde l’AMM. Cependant, un mésusage du produit,notamment son utilisation par voie intraveineuseà des doses supra-thérapeutiques ou d’autresfacteurs comme l’anorexie, l’éthylisme, laprésence d’une hépatite chronique, peuventmajorer cette hépatotoxicité et conduire à deshépatites aiguës graves. Ces atteinteshépatiques pourraient être liées à une toxicitémitochondriale directe de la buprénorphine.
Vous avez rencontré
des effets indésirables semblables,
notifiez-les au Centre de Pharmacovigilance.
…
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chez les patients ayant déjà une surcharge pondérale. L’olanzapine et la rispéridone provoquent également des prises de poids chez l’enfant et l’adolescent avec, pour la rispéridone, un effet plus important chez l’enfant que chez l’adulte. Le profil pharmacodynamique des antipsychotiques « atypiques », en particulier le blocage des récepteurs sérotoninergiques, et une augmentation des taux sériques de leptine pourraient être en cause.
Vos questions au CRPV
Antipsychotiques «atypiques» et effets métaboliques
Existe t-il des différences entre antipsychotiques typiques et atypiques sur le plan métabolique ?
Les antipsychotiques «atypiques» (clozapine, olanzapine, rispéridone) sont ainsi qualifiés en raison de leur profil pharmacodynamique différent de celui des antipsychotiques «typiques» (type halopéridol). Ceci est particulièrement vrai en terme de blocage des récepteurs dopaminergiques, expliquant une moindre incidence d’effets extra-pyramidaux.
Des désordres du métabolisme glucidique ont également été décrits avec les antipsychotiques « atypiques » : hyperglycémie, diabète sucré parfois compliqué de coma acidocétosique, voire hypoglycémie. Ces désordres métaboliques ne semblent pas dose-dépendants et peuvent régresser à l’arrêt du traitement. L’existence d’une surcharge pondérale, des antécédents personnels et familiaux de diabète ou d’hypertension constituent des facteurs de risque. Le métabolisme lipidique peut également être modifié par ces antipsychotiques « atypiques ». Les dyslipémies sont essentiellement représentées par des hypertriglycéridémies, en partie liées à la prise de poids.
Ce profil pharmacodynamique des antipsychotiques « atypiques » expose cependant à la survenue d’effets indésirables métaboliques, inhabituellement rencontrés avec les antipsychotiques « typiques » suggérant que leur « atypie » puisse également concerner leur pharmacovigilance.
Si une prise de poids limitée à une augmentation de quelques kilogrammes (5-6 kg en moyenne et au total) est habituelle en cas de traitement par un antipsychotique « typique », plusieurs études ont montré que la prise de poids était significativement plus élevée chez les patients recevant un antipsychotique « atypique ». Bien que les études comparatives soient rares, les données de la littérature suggèrent que la prise de poids est variable selon l’antipsychotique « atypique » : olanzapine (2,3 kg/mois) ; clozapine (1,7 kg/mois) ; rispéridone (1 kg/mois). Cette prise de poids survient préférentiellement au cours des douze premiers mois de traitement, avec un risque supérieur
Si l’impact exact de ces effets indésirables métaboliques reste à évaluer en terme d’adhérence au traitement et de morbi-mortalité, le risque, non négligeable, d’anomalies métaboliques en présence d’antipsychotiques « atypiques » doit, à notre avis, être pris en compte dans le choix d’un antipsychotique, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque, et une surveillance clinique et biologique mérite d’être réalisée.
Drug Safety 2001;24:59-73
CMAJ 2001;165:943-5
Can J Psychiatry 2001;46:273-81
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traitement immunosuppresseur. Ces préparationstrouvent toute leur importance en l’absence despécialité pharmaceutique vraiment adaptée. Il estcependant particulièrement important, à notre avis,d’utiliser des préparations dont la formule a fait l’objetd’une étude d’efficacité et de stabilité,validant unedurée de conservation. En effet, parmi les composantsde ces préparations, il faut noter que la zone de stabilitéoptimale de l’amphotéricine B et de la nystatine sesitue entre pH 5 et 7 et que le pH optimum d’efficacitébiologique vis à vis de candida albicans se situe entre 6et 8 pour la nystatine et 5 et 8 pour l’amphotéricine B.La solution de bicarbonate de sodium est quant à elleutilisée pour lutter contre l’acidité buccale
Suitepage4.
Données disponibles sur la potion Saint-Louis
Quelles sont les données de stabilité et d’efficacitédisponibles concernant les préparations magistrales àbase d’amphotéricine B (FUNGIZONE®), de nystatine(MYCOSTATINE®), de bicarbonate de sodium à 1,4% et d’un antiseptique?
Ces préparations, indiquées dans le traitement des candidoses buccales, sont connues sous le nom dePotion Saint-Louis (du nom de l’hôpital parisien). Onretrouve sous ce nom une grande variété depréparations. Elles semblent être assez largementutilisées, notamment dans le traitement descandidoses buccales graves présentées par despatients immunodéprimés en particulier, porteurs duvirus de l’immunodéficience humaine, traités parradiothérapie, chimiothérapie anticancéreuse ou
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Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si
vous désirez un renseignement sur un médicament : N’hésitez pas à nous contacter.
liée à l’asialie fréquente de ces patients qui favorisele développement des mycoses. L’adjonction d’unantiseptique type ELUDRIL® ou HEXTRIL®joue un rôle dans l’aromatisation et l’effet antibactériende la préparation. L’analyse de la littérature etl’interrogation des laboratoires pharmaceutiquescommercialisant les deux antifongiques nous a permis de retrouver une seule étude* de stabilité etd’efficacité à propos de ces préparations.
En se basant sur des critères de stabilité etd’efficacité in vitro sur différentes souches deCandida, seule une formule ne comprenant pas l’amphotéricine B et composée de :