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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 31, Avril – Juin 2010
SOMMAIRE
Editorial
Prescrire du périndopril : un exercice désormais difficile !
Littérature
Interaction entre les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et le Tamoxifène
A suivre…
Mucolytiques chez l’enfant
Vos questions
Un traitement prophylactique par Paracétamol diminue t-il l’efficacité vaccinale ?
Vos observations
PREVISCAN® et insuffisance rénale aiguë
ARIXTRA® et thrombopénie

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
J. Pamart
EDITORIAL – Prescrire du périndopril : Un exercice désormais difficile !
En avril 2009, alors que les génériques du COVERSYL® se multipliaient,
le laboratoire commercialisant ce princeps mettait sur le marché une nouvelle
formulation destinée à améliorer la stabilité du produit. L’ancienne formulation était
constituée de périndopril tert-butylamine dosé à 2 mg, 4 mg ou 8 mg, alors que la
nouvelle formulation est constituée de périndopril arginine dosé à 2,5 mg, 5 mg ou
10 mg. Ces dosages différents sont dus au fait que les 2 sels, arginine ou tertbutylamine,
ont des poids moléculaires différents, l’équivalent périndopril restant
identique. Un tableau édité par l’Afssaps permet de faire la conversion.
Périndopril
tert-butylamine
Périndopril arginine
(COVERSYL® nouvelle
formulation – alias
BIOCOVERSYL® )
Equivalent en
périndopril
(fraction thérapeutique
active)
2 mg 2,5 mg 1,67 mg
4 mg 5 mg 3,35 mg
8 mg 10 mg 6,73 mg
Par ailleurs et à ce jour, parallèlement au COVERSYL® nouvelle
formulation à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, plusieurs génériques, tous constitués de
périndopril tert-butylamine et donc dosés à 2 mg, 4 mg ou 8 mg, sont
commercialisés, compliquant la prescription et la délivrance.
La confusion est ainsi générée, comme en témoigne une notification récente
au CRPV de Lille, heureusement sans conséquence clinique, d’un patient, arrivant à
la pharmacie avec une prescription de COVERSYL® 10 mg, que le pharmacien a
converti en prescription de périndopril générique à 10 mg au lieu des 8 mg attendus.
Cette erreur est loin d’être anecdotique et l’Afssaps a été avisée de cas de
signalements d’erreurs médicamenteuses. Dans ces conditions, l’Afssaps a rappelé
dans son bulletin des vigilances d’octobre 2009 que la prescription des médicaments
génériqués du COVERSYL® devait mentionner la DCI, suivie de la nature du sel
c’est-à-dire périndopril arginine ou périndopril tert-butylamine, accompagnée du
dosage correspondant selon le tableau d’équivalence ci-dessus.
Outre le fait que les médecins ont déjà des difficultés à prescrire en DCI et
probablement plus encore à préciser la nature du sel de périndopril prescrit, on ne
peut que s’étonner de l’arrivée sur le marché d’une « nouvelle » spécialité de
périndopril qui, malgré des arguments d’amélioration de stabilité du produit, ne
semble qu’un « me too » de la spécialité initiale (l’ASMR accordée par la
commission de la transparence au COVERSYL® nouvelle formulation est d’ailleurs
de niveau V). On s’étonne de plus que cette spécialité, dont l’AMM en France a été
accordée sous le nom de BIOCOVERSYL®, se vende sur le marché sous le nom de
COVERSYL®, ajoutant ainsi à la confusion.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un
renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2010 ; mai – juin ; 31 2
Brèves de la Littérature :
Interaction entre les inhibiteurs de la recapture de
la sérotonine et le tamoxifène
L’effet pharmacologique principal du tamoxifène
est lié à son métabolite actif, l’endoxifène, dont la
formation est catalysée par le cytochrome P450
2D6 (CYP2D6). Il est donc logique de penser que
l’utilisation concomitante de certains médicaments
inhibant l’activité du CYP2D6 avec le tamoxifène
puisse être susceptible de diminuer l’efficacité
clinique de ce dernier. Parmi les molécules
inhibitrices du CYP2D6, on trouve, entre autres, la
paroxétine et la fluoxétine, antidépresseurs
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS).
Or les IRS sont fréquemment prescrits chez les
femmes atteintes d’un cancer du sein pour traiter
bien sûr une dépression associée à cette pathologie,
mais aussi parfois pour traiter les bouffées de
chaleur qui sont un effet indésirable classique du
traitement du cancer du sein par le tamoxifène.
Récemment, une étude ayant pour objectif
d’évaluer les conséquences cliniques d’une
exposition concomitante au tamoxifène et à un IRS
a montré que le risque de décès par cancer du sein
augmentait chez les femmes utilisant de manière
concomitante la paroxétine et le tamoxifène (1).
Pour réaliser cette analyse, les auteurs ont utilisé les
données venant d’une base canadienne et ont ainsi
sélectionné une cohorte de 2430 femmes traitées
par IRS et tamoxifène entre 1993 et 2005. Parmi
ces femmes, 44% sont décédées pendant le suivi
qui a été de 2,4 ans en moyenne, dont 15,4% d’un
cancer du sein. Après ajustement sur l’âge, la durée
de traitement par le tamoxifène et sur d’autres
facteurs confondants, il apparaît que le risque de
décès par cancer du sein est augmenté de façon
proportionnelle à la durée d’exposition au
tamoxifène et à la paroxétine (augmentations
respectives de 24%, 54% et 91% du risque de décès
par cancer du sein pour un temps d’exposition aux
deux produits de 25%, 50% et 75% du temps de
traitement). Il n’a en revanche pas été trouvé de
risque de décès en excès avec la prise d’autres IRS
(fluoxétine, sertraline, fluvoxamine, citalopram).
Ceci est surprenant en ce qui concerne la
fluoxétine, inhibitrice elle-aussi du CYP2D6, mais
le nombre plus faible de patientes sous fluoxétine
(253 contre 630 sous paroxétine) explique peut être
ce résultat.
Ces données sont en accord avec ce qui est attendu
d’un point de vue pharmacocinétique et
confirmeraient les éléments d’une étude
américaine, présentée à l’ASCO, qui montrait un
risque de récidive du cancer du sein multiplié par 2
en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs du
CYP2D6 et du tamoxifène (2). En revanche, elle
va à l’encontre d’une étude hollandaise qui n’a
pas retrouvé d’augmentation du risque de
récidive de cancer du sein en cas d’utilisation
d’un inhibiteur du CYP2D6 avec le tamoxifène
(3).
Par ailleurs, il est intéressant de noter que les
patientes dont le métabolisme du CYP2D6 est
limité (cytochrome soumis à un polymorphisme
génétique) auraient une réponse au tamoxifène
moins bonne avec un risque augmenté de récidive
du cancer du sein et une rémission plus courte
(4).
Ces résultats contradictoires nécessitent certes
d’être mieux évalués mais ont fait l’objet
néanmoins d’une expertise à l’Afssaps et à
l’EMEA en 2009, conduisant à déconseiller
l’association entre tamoxifène et fluoxétine ou
paroxétine. Il faut donc privilégier dans ces
circonstances des molécules faiblement
inhibitrices du CYP2D6 ayant une bonne
efficacité à la fois sur la dépression et sur les
bouffées de chaleur comme le citalopram ou la
venlafaxine (5).
(1) BMJ 2010 ; 340 :255-63 et 224-5; (2) J Clin Oncol
2009;27:CRA509 ; (3) J Clin Oncol 2010;28:2423- 9 ; (4)
Pharmacogenomics J 2009 ;9 :258-64; (5) Am J Psychiatry
165 :10,1251-5
A suivre…
Mucolytiques chez l’enfant
Nous vous avions fait part des résultats d’une enquête
de pharmacovigilance portant sur l’utilisation des
mucolytiques (acétylcystéine, carbocystéine,
méglumine benzoate et hélicidine) chez les nourrissons
dans les brèves n° 29 de novembre-décembre 2009. Les
résultats de cette enquête avaient amené la Commission
Nationale de Pharmacovigilance à conseiller, dans
l’attente d’une décision officielle, la contre-indication
de ces mucolytiques chez l’enfant de moins de 2 ans.
Une décision officielle a été prise le 29 avril 2010 et a
fait l’objet d’une lettre aux professionnels de santé (1).
Trois spécialités mucolytiques, exclusivement réservées
au nourrisson, ont été retirées du marché et des
modifications de l’AMM, des notices et des étiquetages
d’une vingtaine de spécialités indiquées à la fois chez
l’enfant et le nourrisson ont été réalisées.
Par ailleurs, l’Afssaps est en train de ré-évaluer
l’ensemble des médicaments indiqués dans la prise en
charge de la toux et des troubles de la sécrétion
bronchique chez le nourrisson, en particulier des
antitussifs aux propriétés antihistaminiques indiqués
dans le traitement des toux bénignes. Les résultats de
cette réévaluation devraient être connus courant
septembre 2010.
(1) http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/ap
plication/c939234cdd540cb105e8c4c892b4dafc.pdf
Brev Pharmacovig 2010 ; mai – juin ; 31 3
Vos observations :
Un homme âgé de 72 ans, traité depuis le 12 février 2010 par la fluindione (PREVISCAN®), présente début mars une
insuffisance rénale aiguë avec une créatinine à 47 mg/L alors que celle-ci était à 13,3 mg/L en novembre 2009. Cette
insuffisance rénale aiguë est associée à une érythrodermie. Une biopsie rénale est effectuée, mettant en évidence
l’existence d’une néphrite interstitielle aiguë. Dans les antécédents de ce patient, on retrouve une cardiopathie
ischémique, une insuffisance rénale chronique modérée, un asthme immuno-allergique et une maladie de l’oreillette
pour laquelle le PREVISCAN® était prescrit. Le patient gardera comme séquelle une majoration de son insuffisance
rénale chronique.
Nos commentaires :
Les néphropathies interstitielles aiguës après traitement par fluindione sont décrites de façon exceptionnelle. Il s’agit
d’effets indésirables qui apparaissent dans des délais de 3 à 6 semaines en moyenne après le début du traitement (des
délais plus tardifs, de plusieurs mois, ont plus rarement été décrits). La symptomatologie peut être exclusivement rénale
mais est le plus souvent associée à des symptômes extra-rénaux : atteinte cutanée (érythrodermie), fièvre,
hyperéosinophilie et atteinte hépatique(1). L’atteinte rénale s’intègre donc dans un tableau de syndrome
d’hypersensibilité (alias DRESS syndrome). La chronologie des évènements est souvent évocatrice et, en cas d’arrêt du
traitement par la fluindione, la fonction rénale s’améliore habituellement rapidement en quelques jours. Quelquefois,
cette régression est plus lente et nécessite la mise en place d’une corticothérapie transitoire. La réintroduction de la
fluindione amène à une réapparition des effets indésirables, souvent plus graves et apparaissant dans des délais plus
courts (d’une semaine à 10 jours), évoquant ainsi un mécanisme immuno-allergique. L’échographie rénale est le plus
souvent normale, sans dilatation des voies urinaires, la protéinurie est faible et le diagnostic de certitude repose sur la
biopsie rénale qui montre un infiltrat inflammatoire interstitiel diffus ou plus souvent segmentaire, prédominant dans le
cortex profond et la médullaire superficielle. Le mécanisme serait cellulaire, avec un infiltrat essentiellement composé
d’éléments mononucléés de type cellules T, monocytes, macrophages auxquels s’associe toutefois un oedème
interstitiel(2). Dans tous les cas, lorsque le diagnostic de néphrite interstitielle immuno-allergique est avéré avec la
fluindione, il ne faut pas réintroduire ce traitement et le remplacement doit être fait par un antivitamine K d’une autre
classe chimique, en pratique par un dérivé coumarinique.
1) Nephrologie et Thérapeutique 2009 ;5 :292-8
2) Nephrologie et Thérapeutique 2008 ;4 :339-46
Vos questions : Un traitement prophylactique par paracétamol diminue t-il l’efficacité vaccinale ?
Les monographies françaises et anglo-saxonnes ne signalent pas d’interaction entre le paracétamol et la vaccination.
Cependant, une publication récente du Lancet (1) a posé la question d’une éventuelle diminution de l’efficacité
vaccinale en cas de traitement prophylactique par le paracétamol. En effet, cette étude tchèque a comparé la prise
prophylactique systématique après vaccination (primovaccination et injections de rappel) de paracétamol toutes les 6-8
heures à l’absence de prise systématique d’antipyrétiques/antalgiques chez 459 bébés vaccinés contre le pneumocoque
par un vaccin injectable hexavalent (diphtérie, tétanos, polio, hépatite B et hémophilus influenzae type B) et par un
vaccin oral contre le rotavirus. Les auteurs ont montré que le paracétamol diminuait comme attendu le nombre d’enfants
ayant une température supérieure à 38°C. En revanche, chez les enfants traités de façon systématique par le paracétamol,
le taux d’anticorps contre les sérotypes du pneumocoque, de la diphtérie, du tétanos, de la coqueluche et du Hib sont
plus faibles que dans le groupe n’ayant pas reçu de traitement systématique. Cet effet persiste après rappel pour les
anticorps antitétaniques et antipneumococciques, à l’exclusion du sérotype 19F.
Le mécanisme de cette diminution de la réponse immunitaire primaire s’expliquerait par une interaction du paracétamol
avec la réponse inflammatoire et notamment par un mécanisme d’interaction précoce au niveau des cellules
présentatrices d’antigènes. Ce mécanisme pourrait être conforté par le fait qu’il existe une moins bonne réponse
immunitaire primaire chez les enfants qui reçoivent du paracétamol immédiatement après la vaccination (sans attendre
les signes éventuels d’une inflammation – fièvre notamment) versus les enfants chez lesquels on a utilisé le paracétamol
lorsque la fièvre était bien établie.
Au total, à ce jour, la signification clinique de ces résultats immunologiques reste mal évaluée et nécessite d’être
approfondie par d’autres études. Cela pourrait néanmoins remettre en cause l’administration prophylactique
systématique de paracétamol au moment de la vaccination, et il semble peut-être judicieux, au vu de ces résultats,
d’attendre la survenue d’une fièvre pour administrer des antipyrétiques après une vaccination.
(1) Lancet 2009 ;374 :1339-50 et Lancet 2009 ;374 :1305-06
Brev Pharmacovig 2010 ; mai – juin ; 31 4
Vos observations :
Une femme âgée de 66 ans est hospitalisée en février 2010 pour un syndrome infectieux et un oedème du bras gauche
dans un contexte de cancer de la thyroïde avec métastases pulmonaires. Au cours de cette hospitalisation elle reçoit,
devant une suspicion de thrombose veineuse du membre supérieur gauche, un traitement à dose préventive par
fondaparinux (ARIXTRA®). Trois jours après l’instauration du traitement, une thrombopénie apparaît (à 50000 G/L).
Notons que cette patiente avait déjà présenté un épisode de thrombopénie sévère en novembre 2009 lors du traitement de
deux épisodes successifs de thromboses veineuses périphériques par de l’ARIXTRA® (à dose curative). Ces
thrombopénies ont été résolutives à chaque arrêt du fondaparinux.
Des thrombopénies d’un mécanisme similaire à celui des TIH (thrombopénies induites par l’héparine) sont elles décrites
avec le fondaparinux ?
Nos commentaires :
Lors de traitements par héparine ou HBPM, certains patients peuvent présenter une TIH immunoallergique de type 2
avec la genèse d’anticorps IgG anti PF4. Ces anticorps vont se lier aux complexes héparine/HBPM-PF4 et provoquer
l’activation des plaquettes avec pour conséquence une agrégation plaquettaire et la libération de facteurs
procoagulants à l’origine de thromboses. La TIH de type 2 survient environ 1 semaine après la mise en route du
traitement par héparine.
En ce qui concerne le fondaparinux, pentasaccharide de synthèse qui correspond à la séquence active de l’héparine et
qui porte l’activité inhibitrice du facteur Xa, un anticorps anti PF4 a été mis en évidence chez certains patients sous
fondaparinux mais cet anticorps ne semble pas pouvoir entraîner le développement d’une TIH de type 2. En effet, dans
ce cadre, c’est la formation du complexe PF4-héparine/HBPM qui permet de révéler les sites de fixation des anticorps
anti PF4 et donc d’entraîner l’activation plaquettaire. En ce qui concerne le fondaparinux, il n’y a vraisemblablement
pas de liaison avec le PF4 et donc pas de genèse de complexe capable de provoquer l’activation plaquettaire (in vitro,
les anticorps anti PF4 ne réagissent pas avec le complexe fondaparinux/PF4). Les essais cliniques du fondaparinux
n’ont d’ailleurs pas révélé de TIH de type 2.
Récemment cependant, en 2007 et 2008, la littérature a rapporté 3 cas de thrombopénie pouvant faire évoquer une TIH
de type 2, telle que définie avec les héparines ou HBPM (1-3). Le premier cas concerne une femme de 48 ans qui a
présenté au bout de 7 jours de traitement par fondaparinux une thrombopénie à 39 G/L, un infarctus bilatéral des
glandes surrénales et une thrombose veineuse profonde de la veine poplitée droite mise en évidence au 12ème jour du
traitement. Le fondaparinux a été arrêté et l’évolution a été favorable sous argatroban et warfarine. Des anticorps anti
PF4 ont été retrouvés et le test de libération de sérotonine en présence du sérum du patient s’est avéré fortement positif.
On ne sait pas si la patiente avait déjà ces anticorps anti PF4 avant de débuter le traitement par fondaparinux . Le
deuxième cas, des mêmes auteurs, concerne une femme de 87 ans, qui reçoit en post-opératoire d’une chirurgie de
prothèse de hanche du fondaparinux à raison de 2.5 mg par jour. Cinq jours après le début du traitement, les plaquettes
chutent de 66% (de 275 à 73G/L). Les tests d’agrégation plaquettaire sont positifs à l’héparine de bas poids
moléculaire (reçue en pré-opératoire en dose unique), et au fondaparinux, et des anticorps anti PF4 sont présents. Le
troisième cas concerne une femme de 71 ans qui a présenté 11 jours après le début d’un traitement par fondaparinux
une thrombopénie à 50 G/l. Les tests de laboratoire ont révélé une réponse immunologique positive au fondaparinux.
Enfin, une dernière observation rapporte, chez une femme de 66 ans, la survenue rapide d’une thrombopénie après
l’introduction de fondaparinux. La patiente n’avait pas eu d’exposition préalable à l’héparine et la recherche des
anticorps anti PF4 s’est révélée négative. Le fondaparinux a ensuite été réintroduit, sans récidive de l’effet (4).
La Base Nationale de Pharmacovigilance comporte quant à elle quelques cas de thrombopénies dans lesquelles le
fondaparinux est suspecté, mais ces cas ne permettent pas de savoir si les mécanismes relèvent d’une TIH.
Au total, ces quelques observations, exceptionnelles, semblent mettre en évidence un risque de thrombopénie avec le
fondaparinux, dont l’origine est peut-être immunoallergique avec la présence d’anticorps anti PF4 retrouvés dans
certaines observations, évoquant donc une TIH. Cependant, ces données doivent être interprétées avec prudence
puisque de façon paradoxale, le fondaparinux est souvent utilisé avec succès en relais de l’héparine en cas de TIH. Ce
risque ne peut cependant pas être écarté devant une diminution brutale des plaquettes au cours d’un traitement par
fondaparinux.
(1) N Engl J med 2007 ;356 :2653-4; (2) Thromb Haemost 2008 ;6 ;1243-6; (3) Thromb Haemost 2008 ;99 ;779-81; (4) Intern Emerg Med. 2010
May 5. [Epub ahead of print]