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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 33, Janvier – Août 2011
SOMMAIRE
Editorial
Des risques médicamenteux parfois sous-estimés ?
Littérature
Paracétamol pendant la grossesse : y a-t-il un risque de cryptorchidie pour le nouveau–né ?
Paracétamol et surdosage
A suivre…
Voriconazole et cancers cutanés
Vos questions
Risque de fongémie sous ULTRALEVURE chez un patient immunodéprimé ?
Vos observations
Statines et effets neuropsychiatriques
Statines et risque de pneumopathie interstitielle

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
J. Dekemp
J. Pamart
M. Pinturaud
C. Potey
M.A. Ségard
EDITORIAL – Des risques médicamenteux parfois sous estimés ?
Les débats actuels autour de médicaments dits « dangereux » nous rappellent une réalité
simple : toute prise de médicament (ou plus largement d’une substance active) expose le
patient, en parallèle de l’effet thérapeutique, à la survenue potentielle d’effets
indésirables de gravité variable. Il est donc primordial de toujours mesurer le
bénéfice/risque de chaque prescription pour un patient, y compris dans certaines
situations bien particulières, sachant qu’il n’existe pas de prescription « anodine ».
En témoignent deux observations régionales récentes :
– la première concerne un patient de 81 ans, hypertendu, traité depuis plusieurs années
par un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine II (sartan). Le médecin décide de
modifier la prescription du sartan pour une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme
de conversion (IEC) et d’un diurétique thiazidique. Trente jours plus tard, le patient est
admis aux urgences pour oedème de la langue et gêne respiratoire importante. Les
corticoïdes et l’adrénaline sont inefficaces et une trachéotomie est pratiquée en urgence,
ne permettant malheureusement pas de sauver le patient qui décède d’un arrêt
cardiorespiratoire 4 heures après son arrivée aux urgences.
– la seconde concerne un nouveau traitement, la dronédarone (MULTAQ), arrivée sur le
marché comme une alternative à l’amiodarone sans ses effets indésirables sur la fonction
thyroïdienne. Le patient, âgé de 75 ans, voit sa prescription d’amiodarone modifiée pour
de la dronédarone début décembre. Fin décembre, il rapporte une anorexie importante et
des troubles intestinaux gênants. Un bilan biologique montre des transaminases élevées
(à 40 fois la normale, prédominant sur les ALAT) alors qu’un bilan précédant la
substitution se révélait normal. Les examens complémentaires sont par ailleurs normaux,
notamment les sérologies virales négatives. L’arrêt de la dronédarone permet une
normalisation rapide de cette atteinte hépatique, inattendue à l’époque avec ce produit
nouvellement sur le marché, mais dont le profil de risque n’est qu’incomplètement
connu. Cette observation, et d’autres qui lui ont été concomitantes, dont certaines parfois
graves (deux cas rapportent une transplantation hépatique) ont conduit en janvier 2011 à
la prise en compte du risque hépatique de la dronédarone.
Sans émettre d’avis sur les raisons des substitutions médicamenteuses chez ces patients,
celles-ci nous rappellent que tout changement de prescription induit, dans les faits, un
nouveau risque, même si le changement peut sembler minime, comme dans ces deux cas.
A l’heure où le risque médicamenteux est tristement d’actualité, il est plus que jamais
nécessaire de se poser systématiquement la question du bénéfice/risque de nos
prescriptions.
Le Centre Régional de PharmacoVigilance de Lille, en collaboration avec
l’ARS Nord – Pas de Calais et le CHRU, organise sa première journée de
pharmacovigilance le 5 octobre 2011, destinée à tous les professionnels de
santé qui désirent (re)découvrir le système de pharmacovigilance, à l’heure
où l’affaire MEDIATOR a révélé la nécessité d’une réforme de l’évaluation
du Médicament et d’un renforcement de la pharmacovigilance. Vous
trouverez le programme de cette journée en annexe et pouvez vous inscrire
(gratuitement) à l’aide du coupon ci-joint. Nous vous y attendons nombreux.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03 20 96 18 18 / 03 20 44 68 64 / 35641
 : 03 20 44 56 87
 : crpv@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2011 ; janvier-aout 2011 ; 33 2
Brèves de la Littérature :
Paracétamol pendant la grossesse : que penser
des études sur le risque de cryptorchidie chez le
nouveau-né ?
Deux études récentes sèment le doute quant à
l’innocuité du paracétamol pendant la grossesse. Ce
sujet a été discuté dans les médias et un point nous
semble donc important.
La première étude (1), prospective, a porté sur 2521
femmes danoises et 2728 femmes finlandaises qui
ont répondu à un questionnaire écrit ou oral
concernant leurs prises éventuelles d’antalgiques
(paracétamol, acide acétylsalicylique ou
ibuprofène) pendant leur grossesse. Au total, 1040
bébés danois et 1470 bébés finlandais ont ainsi été
inclus dans l’étude. Les données ont été analysées
en fonction du ou des antalgiques consommés, de
leur association ou non, de leur durée de prise et du
trimestre de prise. Dans la cohorte danoise,
l’analyse des résultats montre un risque accru de
cryptorchidie avec le paracétamol et/ou l’acide
acétylsalicylique lorsque la prise a eu lieu pendant
plus de 2 semaines au 1er et 2ème trimestre (OR
2,47 ; IC95 : 1,02-5,96). Les prises moins
prolongées vont dans le sens d’une légère
augmentation du risque de cryptorchidie avec le
paracétamol au 2ème trimestre uniquement, non
significative cependant. L’analyse de la cohorte
finlandaise ne relève par contre pas d’augmentation
du risque de cryptorchidie avec la prise
d’antalgiques.
La deuxième étude (2), rétrospective, a porté sur
980 bébés ayant eu une cryptorchidie et a montré
qu’une exposition au paracétamol pendant les 1er et
2ème trimestres augmentait le risque de
cryptorchidie (HR 1,33 ; IC95 : 1,00-1,77). Par
ailleurs, une exposition d’une durée de plus de 4
semaines pendant la période de descente
testiculaire (8ième à 14ième semaines de grossesse)
était également associée à une augmentation du
risque (HR 1,38 ; IC95 : 1,05-1,83).
Ces deux études sont en fait à interpréter avec
beaucoup de prudence. Leurs résultats sont à peine
significatifs sur le plan statistique et leur
méthodologie est critiquable : recueil des données a
posteriori, effectifs de cryptorchidies faibles,
absence de renseignement sur les traitements
associés, absence de suivi des bébés (les
cryptorchidies se corrigent souvent spontanément
au cours des 3 premiers mois de vie du bébé).
Ces études ont fait l’objet d’une analyse rigoureuse
par le réseau ENTIS (European Network of
Teratogen Information Services) qui les considèrent
comme insuffisantes pour modifier les
recommandations d’utilisation du paracétamol au
cours de la grossesse. Ce dernier reste donc
l’antalgique de palier 1 de choix chez la femme
enceinte et de nouvelles publications viennent
conforter cet avis (3).
Aussi, devant une exposition ponctuelle au
paracétamol (ou à l’ibuprofène et à l’aspirine
avant 24 semaines d’aménorrhée), les patientes
doivent être avant tout rassurées, car de telles
prescriptions sont vraisemblablement sans
danger. Pour les patientes qui auraient pris du
paracétamol pendant plusieurs semaines au cours
du premier et du deuxième trimestre, il faut là
encore être rassurant, tout en vérifiant à la
naissance la descente testiculaire (geste
systématiquement fait chez les garçons par les
pédiatres). Enfin, pour les patientes qui
nécessitent un traitement antalgique au long
cours, le bénéfice du paracétamol est
indiscutable, amenant à rappeler le danger des
AINS à partir de la 24 SA.
(1) Hum Reprod 2011;26:235-244
(2) Epidemiology 2010;21:779-785
(3) Int J Androl 2011; on line in august (12 p)
A suivre
Vfend (voriconazole) et cancers cutanés
Récemment, la possibilité d’un lien entre un traitement
prolongé par voriconazole et la survenue de carcinomes
épidermoïdes a été évoquée et a amené à un courrier
des laboratoires Pfizer en septembre 2010 (1), précisant
de bien respecter les indications strictes du traitement,
d’éviter l’exposition solaire prolongée au cours du
traitement et d’arrêter le traitement dès l’apparition de
lésions suspectes. En effet, plusieurs cas de carcinomes
épidermoïdes cutanés ont été identifiés à partir de la
littérature et de déclarations spontanées, survenant chez
des patients ayant présenté une phototoxicité lors d’un
traitement prolongé (supérieur à 180 jours) par
voriconazole, ayant évolué en des lésions
prénéoplasiques (kératoses actiniques) puis en
carcinomes épidermoïdes particulièrement agressifs.
D’autres facteurs de risque ont pu être identifiés chez
ces patients : phototype cutané, exposition prolongée au
soleil, immunodépression (secondaire à une
chimiothérapie ou à une transplantation d’organe).
Dans ces conditions, et afin d’étayer ce risque potentiel
du voriconazole, une étude (dite VORIPEAU) se met
en place à la demande de l’Afssaps en collaboration
avec les Centres Régionaux de PharmacoVigilance. Il
s’agit d’une étude clinique rétrospective, qui repose sur
la déclaration des effets indésirables cutanés graves
(cancers cutanés, kératoses actiniques, manifestations
graves de photosensibilité aiguë ou chronique) que
vous auriez été amenés à observer chez vos patients
traités au long cours par VFEND. Restez donc vigilant
et n’oubliez pas de notifier à votre Centre Régional de
Pharmacovigilance de tels effets indésirables cutanés si
vous en êtes témoins !
(1) http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-auxprofessionnels-
de-sante/Risque-potentiel-de-carcinomeepidermoide-
lors-de-traitement-de-longue-duree-avec-
Vfend-R-et-rappel-sur-le-risque-d-evenementsindesirables-
hepatiques-Lettre-aux-professionnels-desante/(
language)/fre-FR
Brev Pharmacovig 2011 ; janvier-aout 2011 ; 33 3
Et toujours à propos du paracétamol….
La FDA vient d’émettre un communiqué
demandant aux industriels de limiter à 325 mg
maximum la quantité de paracétamol comprise
dans une unité médicamenteuse (comprimé, gélule,
etc….) des spécialités associant du paracétamol à
une autre molécule (opioïdes ou autres principes
actifs à visée ORL ou respiratoires). Le nombre
total de comprimés prescrits quotidiennement et la
fréquence d’administration n’étant pas modifiés, la
reformulation à 325 mg au lieu des 500 mg initiaux
a pour conséquence de diminuer la quantité de
paracétamol journalière. L’objectif de cette mesure
est de réduire le risque d’atteinte hépatique sévère,
ainsi que le risque de réactions allergiques, liées à
des prises importantes de paracétamol par
associations « fortuites » de plusieurs spécialités en
contenant. Il a été aussi demandé aux laboratoires
d’ajouter à l’information sur le paracétamol une
« warning box » (encadré) sur le risque hépatique.
Pour rappel, nous avions évoqué dans les brèves
n°19, les effets hépatiques du paracétamol à partir
des résultats de 2 études américaines. La première
montrait que le paracétamol occupait une place
majeure dans la survenue des insuffisances
hépatiques aiguës lors de surdosages qui n’étaient
pas forcément intentionnels, et la deuxième
montrait qu’à la dose maximale thérapeutique de 4
grammes par jour, le paracétamol pouvait déjà être
responsable d’une augmentation des enzymes
hépatiques, et ce dès le 3ème jour de traitement.
En France, aucune mesure pour l’instant n’a été
prise en ce qui concerne la quantité maximale de
paracétamol présente dans les associations, qui sont
pourtant nombreuses avec des quantités de 500 mg,
voire 600 mg de paracétamol dans certaines
associations (le KLIPAL® est composé de 600 mg
de paracétamol et 50 mg de codéine). Il nous
semble donc important d’attirer l’attention des
professionnels de santé sur la toxicité hépatique de
ces spécialités, nombreuses, où la présence de
paracétamol est parfois mal identifiée, et qui
peuvent favoriser la survenue de surdosages
accidentels en paracétamol.
Vos questions :
Y a-t-il un risque de fongémie chez un patient
immunodéprimé traité par ULTRALEVURE®?
Des risques d’infection fongique systémique par
translocation digestive ou par manuportage, en
particulier chez des patients présentant des
facteurs de risque sont effectivement mentionnés
dans les monographies de l’ULTRALEVURE®.
L’ULTRALEVURE® est composée d’une levure
vivante, Saccharomyces boulardii, et est utilisée
dans le traitement d’appoint des diarrhées.
Quelques cas de fongémie associés à l’emploi de
Saccharomyces boulardii ont été rapportés dans
la littérature.
-2 cas de fongémie à Saccharomyces
cerevisiae sont décrits chez des patients
immunodéprimés traités par ULTRALEVURE
®.1 Le typage moléculaire ne
différencie pas S.boulardii et S.cerevisiae car ces
deux germes sont très similaires. De ce fait, ces
deux souches sont identifiées en tant que
S.cerevisiae au moment des résultats.2
-une revue de la littérature3 a rapporté 60
cas de fongémie par Saccharomyces cerevisiae
dont 26 cas traités par ULTRA-LEVURE® (dont
les 2 cas cités précédemment). La fongémie a été
diagnostiquée en moyenne 10 jours après
l’instauration du traitement. Parmi ces 26
patients, 24 présentaient des facteurs de risque :
cathéter central +/- nutrition entérale +/-
traitement par antibiotiques +/-
immunodépression (15 patients associaient
cathéter central, nutrition entérale et
antibiothérapie). Sept patients sont décédés.
– la base nationale de pharmacovigilance
mentionne 3 cas de septicémie sous ULTRALEVURE
®. Cependant, dans ces observations, il
n’était pas précisé si les patients étaient
immunodéprimés. Un a conduit au décès du
patient.
Au total, un risque de fongémie sous
ULTRALEVURE® ne peut être écarté chez un
patient immunodéprimé, d’autant plus s’il associe
d’autres facteurs de risque tels que le port d’un
cathéter central, une nutrition entérale et une
antibiothérapie. Ce risque semble bien moins
important avec le LACTEOL®, dont la bactérie
de type Lactobacillus est inactive. Il faut
cependant, à notre avis, bien évaluer le rapport
bénéfice/risque de ces traitements avant de
l’utiliser chez le patient immunodéprimé.
(1) J Clin Gastroenterol 2003 ;36 :41-3
(2) Lancet 1999;353:1851-2
(3) Clin Infect Dis 2005;40:1625-34
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou
inattendu ou si vous désirez un renseignement sur
un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : pharmacovigilance@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2011 ; janvier-aout 2011 ; 33 4
Observation :
Un patient âgé de 61 ans est hospitalisé à plusieurs reprises depuis février 2010 pour une fièvre et une toux
inexpliquées, réfractaires à plusieurs cures d’antibiothérapies successives. Il présente dans ses antécédents une
dépression nerveuse, un anévrisme cérébral opéré et une hypercholestérolémie traitée par CRESTOR®
(rosuvastatine) depuis 3-4 ans. Lors de la dernière hospitalisation, la toux, la fièvre et le bilan radiologique font
poser un diagnostic de pneumopathie interstitielle, réversible une semaine après l’arrêt de la rosuvastatine.
Nos commentaires :
La rosuvastatine est un inhibiteur de la 3-hydroxy 3-méthyglutaryl Coenzyme A réductase (HMG CoA
réductase), enzyme clé de la synthèse du cholestérol, indiquée dans le traitement de l’hypercholestérolémie et la
prévention des complications cardiovasculaires qui y sont associées.
Les enquêtes menées à partir la base de données de la Food and Drug Administration américaine (1) et de
la Base Nationale de Pharmacovigilance ont permis d’identifier plusieurs observations d’atteintes pulmonaires chez
des patients traités par statines, sans qu’une relation de causalité n’ait clairement été établie. Cet effet indésirable,
considéré comme anecdotique au regard du nombre de patients traités par statines, devrait être cependant ajouté
au RCP des statines dans le cadre de la mise à jour de l’information concernant cette classe
d’hypocholestérolémianst au niveau européen.
Il est ainsi recommandé aux prescripteurs d’être particulièrement attentifs et de savoir évoquer la
responsabilité d’un traitement hypocholestérolémiant par statine lorsque des symptômes respiratoires inexpliqués
apparaissent.
(1) CHEST 2008; 134:824-830.
Question : Les statines peuvent-elles être responsables d’effets indésirables neuropsychiatriques difficiles à
identifier chez une patiente en raison d’une maladie d’Alzheimer ?
Les proches d’une patiente de 77 ans présentant une maladie d’Alzheimer constatent depuis quelques jours une
détérioration des fonctions cognitives de la patiente (confusion, discours incohérent). Cette aggravation a débutée
environ 10 jours après l’introduction d’un traitement par statines et s’est amendée à l’arrêt du traitement. La patiente
avait déjà présenté, quelques mois auparavant et après une première introduction d’une statine, un épisode similaire,
à cette époque mis sur le compte d’une évolution de la pathologie.
Le recensement des effets indésirables sous statines en Nouvelle Zélande1 a mis en évidence que 20% environ (203
sur 988 effets au total) des effets secondaires rapportés sous statines (simvastatine, atorvastatine, fluvastatine,
pravastatine) était des effets psychiatriques. Parmi ces 203 réactions psychiatriques observées, 30 concernaient des
troubles cognitifs (confusion, amnésie, désorientation, concentration altérée). Parmi ces 30 cas, 10 patients ont
présenté de nouveau ces effets après réintroduction d’une statine.
Deux études montrent cependant, après un suivi de 6 mois versus placebo, que la diminution des fonctions
cognitives sous traitement par statines est non significative2, de même que la diminution des résultats des tests
d’attention et des vitesses psychomotrices 3. Enfin, certaines études suggèrent même un effet bénéfique indirect sur
les fonctions cognitives, dans la mesure où l’utilisation des statines préviendrait l’entrée dans la maladie
d’Alzheimer4.
Il n’en reste pas moins vrai que les effets neuropsychiatriques des statines sont pharmacologiquement plausibles,
expliqués d’une part par la lipophilie de ces molécules (qui permet un passage facilité à travers la barrière hématoencéphalique)
et d’autre part, par leur mécanisme d’action sur la synthèse du cholestérol. Le cholestérol est en effet
essentiel pour la formation des synapses et est un composant majeur de la myéline et de la membrane des cellules,
avec un rôle dans les échanges membranaires et dans la régulation de l’expression de certains neurotransmetteurs.
L’hypothèse d’un effet neuropsychiatrique des statines tiendrait dans la réduction de la synthèse du cholestérol, qui
en modifiant la composition de la membrane des cellules neuronales, entrainerait une diminution de la
microviscosité des lipides membranaires et de l’expression de certains récepteurs, notamment sérotoninergiques.
Une étude clinique5 a ainsi montré que les changements sérotoninergiques liés à la diminution du cholestérol sont
plus marqués au cours des deux premiers mois de traitement et peuvent être à l’origine d’une modification du
comportement, à type de dépression, confusion, agressivité et idées suicidaires.
Aussi, la survenue d’effets indésirables neuropsychiatriques sous statines semble plausible sur des arguments
chronologiques et pharmacologiques. Il convient donc de savoir évoquer cette possibilité chez un patient traité par
statine, y compris en cas de maladie d’Alzheimer afin d’éviter de diagnostiquer à tort une aggravation de la
pathologie, et d’arrêter temporairement le traitement pour confirmer cette responsabilité.
(1) Drug Safety 2007 ;30 :195-201; (2) Am J Med. 2000 ; 108 : 538-546; (3) Am J Med. 2004 ; 117 : 823-829; (4) Cochrane Database Syst Rev. 2001 ;
CD003160; (5) Psychiarty Res 2005 ; 133 :197-203
Brev Pharmacovig 2011 ; janvier-aout 2011 ; 33 5
PROGRAMME
1ère Journée régionale de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance
5 Octobre 2011
Amphithéâtre A de l’institut Gernez Rieux
CHRU de Lille
9h30 : Accueil des participants.
9h45 : Ouverture de la journée par Mr LENOIR, directeur de l’ARS et Mr MORICE,
directeur général du CHRU.
10h00 – 10h30 : Pharmacovigilance et ARS : quelles interactions ?
Mr LENOIR, Directeur Général de l’ARS Nord – Pas de Calais et Dr TRIVIER,
responsable du pôle Produits de Santé, Techniques Médicales et Qualité des Soins à la
Direction de l’Offre de Soins, ARS Nord – Pas de Calais.
10h30 – 11h00 : Pharmacovigilance : à quoi sert–elle et comment fonctionne(ait) t’elle ?
Dr GAUTIER, Centre Régional de Pharmacovigilance du Nord – Pas de Calais.
11h00 – 12h00 : Comment et pourquoi implanter la pharmacovigilance dans son hôpital ou
son service ? Expérience de plusieurs établissements de santé. Dr SENIS, CH de
Béthune, Dr COUPE, CH de Valenciennes, Dr LAMBERT, CHRU Lille.
12h00 – 12h30 : Addictovigilance : à quoi sert–elle et où en est-on dans la région ?
Pr BORDET, Centre d’Evaluation et d’Information sur les Pharmacodépendances.

14h00 – 14h45 :
– Pharmacovigilance régionale : état des lieux et bilan 2010-2011.
Dr GAUTIER, Centre Régional de Pharmacovigilance de Nord – Pas de Calais.
– Point Focal Régional et pharmacovigilance.
Dr BEN BRAHIM BERTHELOT, ARS Nord – Pas de Calais.
14h45 – 15h30 : Affaire MEDIATOR : quelles conséquences pour la Pharmacovigilance ?
Pr CARON, Centre Régional de Pharmacovigilance de Nord – Pas de Calais.
15h30 – 16h00 : En pratique, que notifier ?
Pr CARON, Dr GAUTIER, Dr DEHEUL, CRPV et CEIP Nord – Pas de Calais.
16h00 – 16h30 : Questions, réactions et conclusions.
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INSCRIPTION à la 1ère JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
DU NORD PAS-DE-CALAIS qui aura lieu le 5 octobre 2011 à Lille
(amphithéâtre A de l’institut Gernez Rieux au CHRU de Lille)
Nom :………………………………………………………………………………………………………..
Prénom :……………………………………………………………………………………………………
Titre : ………………………………………………………………………………………………………
Adresse :………………………………………………………………………………………………….
………………………………………………………………………………………………………………….
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Téléphone : ………………………………………………………………………………………………
Mail : ………………………………………………………………………………………………………..
Souhaite participer à la journée du 05 octobre 2011
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
Fait à ……………………………… , le…………………………………………………………………
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 30 septembre 2011
Une attestation de présence sera fournie lors de cette journée.