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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 35, Janvier – Avril 2012
SOMMAIRE
Editorial
De la perception du rapport bénéfice/risque des médicaments
Vos questions
Bâillements à répétition sous antidépresseurs : quelle alternative thérapeutique ?
Un traitement par mésalazine (PENTASA®) peut-il être responsable de la survenue d’une myocardite ?
A suivre
GILENYA®
Bistouri électrique
Vos observations
Nicorandil et ulcération anorectale

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
B. Lelièvre
J. Pamart
EDITORIAL –
De la perception du rapport bénéfice/risque des médicaments
L’annonce du journal « le Parisien », le 25 janvier 2012, des effets « dévastateurs »
(mésusage et pharmacodépendance) du tramadol, antalgique opioïde dont la
prescription et l’utilisation ont augmenté depuis le retrait du marché européen il y a un
an de l’association paracétamol-dextropropoxyphène (DIANTALVIC®), a été
l’occasion de nouvelles questions de la part des professionnels de santé et des patients
sur les raisons du retrait du DIANTALVIC® en France et sur la sécurité du tramadol.
Pour mémoire, la Suède et le Royaume Uni avaient en 2004 réévalué le rapport
bénéfice/risque des médicaments contenant du dextropropoxyphène en raison d’un
nombre important de décès retrouvé dans ces 2 pays dans un contexte d’intoxications,
pour la plupart volontaires : 200 par an en Suède pour 9 millions d’habitants, et 300 à
400 par an au Royaume Uni pour 60 millions d’habitants. Cette réévaluation avait eu
comme conséquence le retrait du marché du dextropropoxyphène en 2005 pour la
Suède et en 2007 pour le Royaume Uni. En juin 2009, dans le cadre de l’harmonisation
du statut des médicaments contenant du dextropropoxyphène dans l’Union Européenne,
l’Agence Européenne du Médicament a émis un avis défavorable au maintien sur le
marché des spécialités contenant du dextropropoxyphène. La France, à cette époque,
avait réévalué le bénéfice/risque de ce produit sur son territoire, sans risque inquiétant
identifié dans des conditions normales d’utilisation. De plus, la France était peu
concernée par les intoxications volontaires mortelles au dextropropoxyphène (65 cas
par an pour 65 millions d’habitants), et ce pour différentes raisons ayant trait aux
conditions de prescription, au conditionnement (gélules sous blister alors que la
présentation est principalement en flacon dans d’autres pays de l’Union Européenne,
dont notamment la Suède et le Royaume Uni) et également au choix des médicaments
utilisés dans les intoxications volontaires (celui-ci variant d’un pays à l’autre, avec une
prépondérance pour les psychotropes en France). L’avis défavorable au maintien de
cette molécule a cependant été confirmé en juin 2010 par la Commission Européenne.
Le retrait du DIANTALVIC® a alors été demandé dans toute l’Union Européenne dans
un délai maximal de 15 mois.
Ces deux exemples, concernant des antalgiques opioïdes faibles, sont riches
d’enseignements :
– Concernant le dextropropoxyphène, la décision européenne peut apparaître non
adaptée à la réalité du risque observé dans notre pays concernant les surdosages. La
décision européenne étant contraignante, elle s’est néanmoins imposée en France. Un
autre exemple plus récent de différence de perception du rapport bénéfice/risque…/…
(voir la suite de l’édito en page 2)
Le CRPV et le CEIP Nord – Pas de Calais,
en collaboration avec l’ARS et le CHRU, organisent la
2ème Journée Régionale de
Pharmacovigilance/Addictovigilance
le 2 octobre 2012 de 9h30 à 16h30 sur le thème
« Pharmacovigilance et neurologie ».
Vous pouvez vous inscrire (gratuitement) à l’aide du coupon ci-joint.
Nous vous y attendons nombreux.
Brev Pharmacovig 2012 ; janvier – avril : 35 2
Un traitement par mésalazine (PENTASA®) peutil
être responsable de la survenue d’une
myocardite ?
La mésalazine ou acide 5 aminosalicylique
possède des propriétés antiinflammatoires au
niveau de l’intestin, qui la font utiliser dans le
traitement de la rectocolite hémorragique et de la
maladie de Crohn. Les monographies française et
internationales de la mésalazine rapportent des
effets indésirables potentiellement graves au
niveau rénal (néphrites tubulo-interstitielles),
digestif (pancréatite), respiratoire (pneumopathies
interstitielles), hématologique et hépatobiliaire
mais aussi cardiaque. Les atteintes cardiaques sont
essentiellement représentées par des péricardites
mais aussi par quelques myocardites qui doivent
être évoquées devant des douleurs thoraciques
et/ou une dyspnée.
La littérature médicale rapporte plusieurs cas de
myocardite associés à la prise de mésalazine dont
certains ont été fatals (1). Le délai de survenue
varie de 13 jours (1) à plusieurs années (2). De
même, on retrouve dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance (BNPV) 17 cas pour lesquels
les délais de survenue les plus fréquents sont de 1
à 3 semaines mais avec des extrêmes de plusieurs
années.
Ces myocardites sont en général rapidement
réversibles à l’arrêt du traitement mais
l’incertitude sur leur mécanisme (toxicité directe
ou hypersensibilité) contre-indique formellement
toute réintroduction. En effet, même si on retrouve
dans la BNPV un cas de réintroduction négative, la
littérature rapporte plusieurs cas de réintroductions
positives (2, 3).
Ces observations, peu nombreuses, doivent
cependant être présentes à l’esprit des
prescripteurs devant toute symptomatologie
cardiaque survenant chez un patient prenant de la
mésalazine, notamment dans les semaines qui
suivent la mise sous traitement.
(1)Lancet 1990 ;335 :605 ; (2) Cardiology Research and Practice
2010; 1 ; (3) Annals of Gastroenterology 2009;22: 65-67
(Edito : suite de la page 1)
…/… médicamenteux est celui de la pioglitazone, pour laquelle un même risque (cancer de la vessie
augmenté de 20%), entraîne en France une suspension de commercialisation alors que l’Europe a maintenu
cette spécialité … et qu’il n’est donc pas exclu que la pioglitazone revienne sur le marché français dans
l’avenir, son AMM étant européenne.
– Concernant le tramadol, il a été nécessaire de rappeler que le bénéfice/risque du produit en France dans des
conditions normales d’utilisation apparaissait acceptable à l’heure actuelle et nettement différent de celui
observé dans certains pays du Moyen-Orient, où le problème de pharmacodépendance est important.
Nous le savons, la précipitation médiatique nuit à une information objective et peut générer des « rumeurs
folles », initiatrices d’inquiétudes non fondées auprès des patients et/ou des praticiens. D’autre part, la
complexité de l’évaluation du bénéfice/risque d’un médicament à l’échelon de l’Europe du Médicament, doit
de plus toujours être gardée en mémoire quand on veut analyser certaines décisions qui peuvent parfois
sembler injustifiées.
A suivre…
Le GILENYA® (fingolimod) est un modulateur des
récepteurs à la sphingosine 1 phosphate (S1P),
commercialisé depuis décembre 2011. La S1P régule de
nombreuses fonctions biologiques notamment immunitaires
et des fonctions de myélinisation, neurogenèse et
neuroprotection. Le fingolimod est indiqué en monothérapie
dans le traitement de fond des formes très actives de
sclérose en plaques rémittente récurrente. Cette molécule
présente une toxicité cardiovasculaire notable, à type de
bradycardies et de troubles de la conduction auriculoventriculaire.
Bien que ces troubles soient le plus souvent
asymptomatiques et résolutifs dans les 6 heures suivant la
première prise, des cas de bloc auriculo ventriculaire, y
compris complet, ont été observés au-delà des 24 premières
heures de traitement. Quelques rares cas d’infarctus du
myocarde et de morts subites ont également été rapportés,
parfois chez des patients jeunes sans facteur de risque
vasculaire. Ces données de pharmacovigilance ont conduit
l’Afssaps à préconiser un allongement de la période de
surveillance cardio-vasculaire de tous les patients pendant
les 24 heures suivant la première prise (contre 6 heures
auparavant) en pratiquant un monitoring cardiovasculaire et
à conseiller la poursuite de cette période d’observation audelà
de 24 heures en cas de trouble cardiaque significatif.
Par ailleurs, il est nécessaire d’informer les patients sur la
nécessité de consulter immédiatement en cas de survenue de
symptômes pouvant évoquer un problème cardiaque
(douleur thoracique, malaise …).
AFSSAPS, Gilenya® (fingolimod) : renforcement de la surveillance cardiovasculaire
de tous les patients durant les 24 heures suivant la première
prise – Point d’information ; 20/01/2012
Bistouri électrique :
Une information sur le risque de brûlures déclenchées par
l’inflammation d’antiseptiques alcooliques (de type
chlorhexidine) à l’allumage des bistouris électriques utilisés
dans les blocs opératoires avait été réalisée en février 2009
par l’Afssaps. Trois ans plus tard, le réseau des CRPV reçoit
encore régulièrement des observations de brûlures dans ces
mêmes conditions amenant à repréciser l’importance de
vérifier, après la préparation du champ opératoire et avant la
mise en marche du bistouri, le séchage complet par
évaporation du produit antiseptique au niveau du champ
opératoire et l’absence de quantités résiduelles de produit
qui aurait pu s’accumuler, notamment au niveau des plis
cutanés, sous le patient ou au niveau du drap de table.
AFSSAPS, Cas d’inflammation et de brûlures après utilisation d’un
antiseptique alcoolique et d’un bistouri électrique : rappel des mises en
garde et précautions d’emploi ; 11/02/2012
Brev Pharmacovig 2012 ; janvier – avril : 35 3
Vos questions:
Bâillements à répétition sous antidépresseurs :
quelle alternative thérapeutique ?
Une patiente, âgée de 18 ans, présentant une
dépression avec insomnie, est traitée dans un
premier temps par minalcipran (IXEL®) qui,
malgré sa bonne tolérance, se révèle inefficace,
aggravant même l’insomnie. Ce traitement est dès
lors arrêté et remplacé par de la paroxétine
(20mg/j) qui entraîne rapidement des contractures
musculaires au niveau des jambes ainsi que des
dyskinésies buccofaciales associées à des
bâillements. Ces bâillements, très handicapants,
entraînent des blocages transitoires de la mâchoire.
Le traitement par paroxétine est alors arrêté et
remplacé par de la clomipramine (ANAFRANIL®)
à raison de 25mg/j. Les bâillements
réapparaissent, dès la deuxième prise, et
disparaissent dès l’arrêt de l’antidépresseur.
Finalement, la patiente reçoit du millepertuis
(MILDAC®) entraînant les mêmes symptômes,
dès la première prise. Devant cette impasse
thérapeutique, le médecin traitant de cette patiente
nous interroge sur une alternative médicamenteuse
dans la prise en charge de cette dépression.
Les bâillements induits par la prise de certaines
classes d’antidépresseurs, comme les inhibiteurs
sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
tels la paroxétine, ou les imipraminiques tels la
clomipramine, sont des effets indésirables rares
mais connus. Les quelques cas retrouvés dans la
littérature décrivent des bâillements apparaissant
dans les jours suivant l’introduction du produit,
avec une diminution de leur fréquence lors de la
diminution des doses et leur disparition
systématique à l’arrêt du traitement (1-5). Les
bâillements induits par la prise de fluoxétine
peuvent être associés à des douleurs et à des
dysfonctionnements au niveau des articulations
temporo-mandibulaires (2). Dans un cas de
bâillements induits par la fluoxétine, un traitement
par cyproheptadine, antagoniste de la sérotonine (à
notre avis illogique dans cette situation de
dépression), a permis la disparition des symptômes
et la poursuite de la fluoxétine, alors que l’arrêt de
la cyproheptadine avec maintien de la fluoxétine
quelques mois plus tard s’est traduit par une
réapparition des bâillements (3).
La dopamine et l’ocytocine sont deux
neuromédiateurs déclenchant les bâillements au
niveau du noyau paraventriculaire de
l’hypothalamus. Leur action est néanmoins
modulée par la sérotonine, le GABA, différents
neuropeptides, et certaines hormones sexuelles.
Ainsi l’action de la sérotonine au niveau des
récepteurs 5-HT2c est inductrice de bâillements
tant chez l’homme que chez l’animal, alors qu’au
niveau des récepteurs 5-HT1a elle inhibe
l’apparition de ces bâillements. Ces actions,
complexes, pourraient expliquer le rôle de certains
antidépresseurs dans la survenue des bâillements
(6) et l’on retrouve la description de bâillements
non seulement avec les ISRS et les
imipraminiques, mais également avec les
inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline, les inhibiteurs de la
monoamine oxydase sélectifs et non sélectifs, la
miansérine, la mirtazapine et la tianeptine. Bien
que les monographies française et internationales
du millepertuis n’évoquent pas de risque de
bâillement et qu’aucun cas ne soit décrit dans la
littérature ou dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance, il n’est pas exclu que cette
plante puisse entrainer ce type d’effets
indésirables, son mécanisme d’action passant
également par la voie sérotoninergique.
L’agomélatine (VALDOXAN®), agoniste des
récepteurs de la mélatonine (MT1 – MT2) est un
antagoniste des récepteurs 5-HT2c, sans effet sur
les concentrations extracellulaires en sérotonine.
Aucun cas de bâillements n’est à ce jour rapporté
avec cette molécule récente et son profil
pharmacologique pouvait, selon nous, être une
alternative dans la prise en charge de la dépression
de cette patiente. Bien que l’absence de
bâillements sous milnacipran dans cette
observation reste néanmoins curieuse, nous avons
donc conseillé au médecin traitant d’essayer un
traitement par VALDOXAN® qui, après quelques
semaines, s’est avéré ne pas avoir entraîné de
récidive des bâillements.
(1) J Clin Psychopharmacol. 2007;27:106-7. (2) Gen Hosp
Psychiatry. 2003;25:217-8. (3) J Clin Psychiatry. 1992;53:174. (4)
Psychiatry Clin Neurosci. 2006 ;60:260. (5) Acta Psychiatr Scand.
2007;115:80-1. (6) La lettre du pneumologue. 2011 ;14:168-72.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2012 ; janvier – avril : 35 4
Observation :
Nicorandil et ulcération anorectale
Un homme de 77 ans présente une ulcération ano-rectale extensive et hyperalgique en juillet 2010. Une
étiologie néoplasique est initialement évoquée, justifiant la réalisation de biopsies. Les résultats de ces
dernières se révèlent négatifs, sans spécificité en faveur d’une origine inflammatoire ou autre. Les divers
examens réalisés (échographies, endoscopie …) ne permettent pas de retrouver l’étiologie de cette
ulcération. Devant le tableau hyperalgique de l’ulcération, une colostomie de dérivation est réalisée afin
de limiter la prise d’antalgiques et les souillures générées par la lésion. En octobre 2010, une cause
iatrogène est suspectée, le patient étant traité par nicorandil (ADANCOR®) depuis 6 ans à la posologie de
20 mg 2 fois par jour pour une cardiopathie ischémique. La régression de l’ulcération, en quelques
semaines après l’arrêt du nicorandil, confirme cette hypothèse.
Nos commentaires :
Le nicorandil (ADANCOR®, IKOREL® et génériques), est un antiangineux utilisé en prophylaxie de la
crise d’angor d’effort. Son mécanisme d’action est double puisqu’il provoque une vasodilatation
artériolaire et veineuse par activation de l’ouverture des canaux potassiques ATP-dépendants et par une
action comparable à celle des dérivés nitrés (donneur de NO).
De rares cas d’ulcérations anales ont été rapportés sous nicorandil. Une étude rétrospective1 a ainsi
identifié 11 cas d’ulcérations anales ou périanales sévères et très douloureuses reliées à la prise de
nicorandil. Le temps moyen d’apparition de l’ulcération après l’introduction du nicorandil était de 24 mois
et la durée moyenne des symptômes de 22 mois. Le délai moyen de régression de l’ulcération, observé
après l’arrêt du nicorandil, était de 5,9 mois. Dans la Base Nationale de Pharmacovigilance, nous
retrouvons 9 cas d’ulcérations anales où le nicorandil est suspecté. Les délais d’apparition sont renseignés
pour 5 d’entre eux (4 mois, 6 mois et trois cas à 2, 6 et 7 ans). La régression des symptômes a été observée
après l’arrêt du traitement pour l’ensemble des patients.
L’Afssaps, à partir d’une nouvelle analyse des données par les Centre Régionaux de PharmacoVigilance a
adressé récemment (30/03/2012) une lettre d’information aux professionnels de santé concernant les
ulcérations graves pouvant survenir en présence de nicorandil2. Les premiers cas d’ulcérations rapportés
décrivaient des ulcérations buccales, notamment des aphtes, puis des ulcérations anales ont été signalées,
suivies de nombreuses autres localisations notifiées ou publiées : langue, pharynx, intestin grêle, colon,
sigmoïde, rectum, anus, vulve, vagin, pénis, prépuce, zone péristomiale, peau, cornée. Ces localisations
peuvent être multiples chez un même patient et peuvent être conjointes ou séquentielles. Le délai de
survenue peut être long, de plusieurs mois à plusieurs années après le début du traitement. Le délai du
diagnostic est souvent retardé de plusieurs mois, contribuant ainsi à la survenue de complications
(abcédation, hémorragies, fistules, perforations). L’incidence des cas est supérieure pour les posologies
élevées (> 20 mg/j). L’arrêt définitif du traitement entraine le plus souvent la guérison, intervenant en
quelques semaines à plusieurs mois en fonction de la gravité de l’atteinte.
Le mécanisme physiopathologique conduisant à ces ulcérations n’est pas bien compris. Les hypothèses
évoquées impliquent un vol vasculaire ou une toxicité directe et locale du nicorandil ou de ses métabolites.
L’Afssaps vous recommande donc :
– d’informer vos patients de ce risque d’ulcérations et de la nécessité de vous contacter en cas
d’apparition d’ulcérations ou de symptômes évocateurs
– après avis du prescripteur (si ce n’est pas vous), d’arrêter définitivement le traitement en cas de
survenue d’ulcérations sous nicorandil pour favoriser la guérison et éviter la survenue de
complications.
1- R P Baker et al. Nicorandil-induced severe perianal ulceration. Tech Coloproctol 2007; 11:343-345
2- http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-aux-professionnels-de-sante/Nicorandil-et-ulcerations-graves-Lettre-aux-professionnels-desante/(
language)/fre-FR
Brev Pharmacovig 2012 ; janvier – avril : 35 5
INSCRIPTION à la 2ème JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
DU NORD PAS-DE-CALAIS qui aura lieu le 2 octobre 2012 à Lille
(amphithéâtre B de l’institut Gernez Rieux au CHRU de Lille)
Nom :………………………………………………………………………………………………………..
Prénom : …………………………………………………………………………………………………..
Profession : ……………………………………………………………………………………………..
Adresse : …………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………………………
Téléphone :………………………………………………………………………………………………
Mail : ………………………………………………………………………………………………………..
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
□ Souhaite participer à la journée du 02 octobre 2012
□ Mangera au self de l’institut Gernez Rieux
Fait à ………………………………, le…………………………………………………………………
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 28 septembre 2012
Une attestation de présence sera fournie lors de cette journée.