Télécharger les Brèves de pharmacovigilance n°36 en pdf en cliquant sur le logo ci-dessus
Retrouvez toutes les autres Brèves de pharmacovigilance !

Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 36, Mai – Juillet 2012
SOMMAIRE
Editorial
Tysabri : les retombées d’une pharmacovigilance active
Vos questions
Pneumopathie interstitielle diffuse secondaire à un traitement par REMICADE® (infliximab) : peut-on réintroduire le REMICADE® ou un autre anti-TNF alpha ?
Littérature
DRESS Syndrome : une manifestation immunologique d’origine iatrogène potentiellement grave.
A suivre
Retrait de l’Equanil® : quelle alternative chez les patients atteints de la maladie Alzheimer ?
Accident Thromboembolique sous ABILIFY®
Vos observations
Augmentation des CPK et levure rouge de riz

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
H. Comte
S. Gautier
B. Ducourneau
S. Deheul
J. Dekemp
J. Pamart
EDITORIAL –
Tysabri : les retombées d’une pharmacovigilance active …
L’intérêt de la déclaration des effets indésirables connus est parfois remis en question
par certains praticiens qui estiment peu utile de s’investir dans de telles actions. Voici un
exemple, certes particulier, mais qui nous l’espérons vous convaincra de l’importance de
déclarer vos effets indésirables graves.
Comme nous l’avons déjà souligné dans des brèves précédentes (en 2008 déjà !), le
natalizumab (TYSABRI®) peut, par son action immunosuppressive, être à l’origine d’une
Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) par réactivation du virus JC,
complication potentiellement fatale dont la mortalité est estimée à 19%. En 2008, cet effet
indésirable venait d’être identifié et l’information consistait à alerter les médecins de cette
éventualité et des symptômes permettant de l’identifier. Quatre années plus tard, on en sait
beaucoup plus et cet effet indésirable, qui posait d’emblée la question du bénéfice/risque du
médicament, reste préoccupant. On dispose cependant désormais de données permettant de
l’identifier beaucoup plus précocement, avec des conséquences pratiques importantes pour le
patient.
Ainsi, grâce aux déclarations régulières des neurologues dans le cadre du suivi
renforcé de pharmacovigilance sur ce produit, trois facteurs de risque de LEMP sous
TYSABRI® ont été identifiés : un traitement antérieur (avant utilisation du TYSABRI®) par
immunosuppresseur ; la présence dans le sang d’anticorps anti-virus JC ; une durée du
traitement par TYSABRI® supérieure à 24 mois devant d’ailleurs amener, passé ce délai, à
reposer la question du rapport bénéfice/risque du produit avec le patient. A ce jour, on estime
que le risque de présenter une LEMP chez les patients cumulant ces trois facteurs de risque est
de 9/1000 contre 1/1000 quand ils ne sont pas présents1.
La réalisation d’une IRM cérébrale dans les trois mois précédant l’instauration du
TYSABRI® et annuellement pendant le traitement est maintenant préconisée afin de détecter le
plus précocement possible la survenue de lésions cérébrales en relation avec une LEMP, dont
l’évolution dépend entre autres de la précocité de la prise en charge. Cette mesure, intensifiée
au CHRU de Lille à tous les 6 mois si le patient est porteur asymptomatique d’un virus JC, a
permis ainsi pour deux patients de notre région, l’arrêt du TYSABRI avant l’apparition des
signes cliniques de LEMP, qui a été diagnostiquée sur des lésions observées à l’IRM, avec
confirmation par la mise en évidence de la multiplication du virus.
Cet exemple montre comment, par la simple déclaration des effets indésirables connus
et attendus, vous pouvez améliorer la connaissance du risque d’un médicament, notamment en
mettant en évidence des facteurs de risques permettant d’identifier certains patients à risque, de
les informer plus précisément sur un risque accru et enfin de prévenir la survenue de certains
effets indésirables par une prise en charge préventive, spécifique et précoce.
1 TYSABRI, suivi national de tolérance, Rapport d’évaluation, Comité technique de pharmacovigilance – février 2012
2ème Journée Régionale de
Pharmacovigilance/Addictovigilance
le 2 octobre 2012 de 9h00 à 16h00 sur le thème
« Pharmacovigilance et Neurologie ».
Vous pouvez vous inscrire (gratuitement) à l’aide du coupon ci-joint.
Nous vous y attendons nombreux.
Cette journée a reçu un agrément au titre de la Formation Médicale
Continue.
Brev Pharmacovig 2012 ; mai – juillet : 36 2
Vos questions:
Pneumopathie interstitielle diffuse secondaire à
un traitement par REMICADE® (infliximab) :
peut-on réintroduire le REMICADE® ou un
autre anti-TNF alpha ?
Les pneumopathies interstitielles diffuses
(PID) sont caractérisées par un processus lésionnel
diffus situé au niveau de l’interstitium pulmonaire,
se traduisant radiologiquement par des opacités
infiltrantes diffuses. Le tableau clinique est
aspécifique et associe le plus fréquemment une
toux sèche à une dyspnée d’effort, voire de repos,
évoluant depuis quelques semaines à plusieurs
mois. Il s’agit d’un effet indésirable connu des
anti-TNF alpha, observé de manière peu fréquente
avec l’étanercept (ENBREL®) et l’adalimumab
(HUMIRA®) et de manière rare avec l’infliximab
(REMICADE®).
Une revue de la littérature, parue en 2011,
retrouve 122 cas d’atteinte pulmonaire
interstitielle induite ou aggravée par un traitement
par biothérapie [1]. Sur ces 122 cas, 52 concernent
l’infliximab, 58 concernent l’étanercept et trois
l’adalimumab. Le délai moyen d’apparition des
symptômes est de 26 semaines après l’initiation du
traitement. Le traitement par biothérapie a été
arrêté dans tous les cas sauf un où la dose
d’adalimumab a été diminuée. L’évolution de la
pneumopathie est connue pour 52 patients : 21 ont
présenté une résolution complète des symptômes,
13 patients ont présenté une amélioration ou une
résolution partielle et 18 patients n’ont pas
présenté d’amélioration. Quinze patients sont
décédés dans les suites de ces atteintes
pulmonaires interstitielles. Plusieurs facteurs de
mauvais pronostic ont été mis en évidence : âge
supérieur à 65 ans et patient ayant une atteinte
pulmonaire interstitielle préexistante. Deux tiers
des patients ayant présenté ces atteintes
pulmonaires interstitielles avaient auparavant reçu
ou recevaient en même temps du méthotrexate, qui
est connu pour entrainer ce type de troubles.
L’administration d’anti-TNF alpha pourrait peutêtre
potentialiser la toxicité pulmonaire du
méthotrexate. Les auteurs précisent que la
réintroduction d’un anti-TNF alpha n’est pas
recommandée.
Le mécanisme en cause n’est pas connu. Le
TNF alpha pourrait jouer à la fois un rôle
profibrotique, par une activation des fibroblastes
notamment, et un rôle antifibrotique par une
élimination des cellules inflammatoires du tissu
pulmonaire par apoptose [1].
Au total, en cas d’antécédents de PID sous
REMICADE®, on ne peut exclure le risque de
réapparition d’une PID en cas de réintroduction du
REMICADE® ou d’un autre anti-TNF alpha. Il
semble en effet que ce type d’atteinte soit un effet
de classe. De plus, la préexistence d’une PID est un
facteur de risque de présenter ce type d’atteinte sous
anti-TNF alpha. La prescription d’un nouvel anti-
TNF alpha dans ce contexte délicat devra donc, si
elle s’avérait indispensable, être étroitement
surveillée.
[1] Perez-Alvarez R, Perez-de-Lis M, Diaz-Lagares C, Pego-
Reigosa JM, Retamozo S, Bove A, Brito-Zeron P, Bosch X, Ramos-
Casals M ; Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNFtargeted
therapies: analysis of 122 cases ; Semin Arthritis Rheum. 2011
Oct;41(2):256-64.
A suivre…
Retrait de l’Equanil® : quelle alternative chez les
patients atteints d’une maladie d’Alzheimer ?
Nous avons récemment reçu l’appel d’un
particulier, fort mécontent de l’arrêt de commercialisation
de l’Equanil® (méprobamate): sa mère, âgée de 85 ans et
présentant une maladie d’Alzheimer, avait pu être jusqu’ici
maintenue à domicile avec des épisodes d’agitation en fin de
soirée (sun-downing) jusqu’alors bien contrôlés par le
méprobamate (Equanil®). L’arrêt de commercialisation de
l’Equanil® avait entrainé une substitution par des
alternatives thérapeutiques qui s’étaient révélées inefficaces
chez cette patiente, entrainant dès lors une
institutionnalisation.
L’Equanil®, psychotrope aux propriétés
hypnotiques et sédatives, était sur le marché français depuis
1959. Les risques de comas, de troubles de la conscience
(somnolence, altération de la conscience, perte de
conscience), d’états confusionnels, en particulier chez les
personnes âgées, ou encore d’intoxications (accidentelles ou
volontaires) parfois mortelles rendaient la balance bénéfice–
risque de ce médicament défavorable. Malgré les mesures
prises depuis quelques années pour diminuer la iatrogénie
liée à ce médicament (restrictions d’indication en 2004,
réduction des conditionnements en 2009), les cas
d’intoxications volontaires et de mésusage persistaient.
L’Agence Européenne du Médicament (EMA) a donc
décidé de retirer le méprobamate du marché le 10 janvier
2012.
Dans la pratique courante, malgré les restrictions
d’indication, le méprobamate était très souvent utilisé chez
la personne âgée et s’avérait utile dans la prise en charge de
l’irritabilité, de l’agressivité ou de l’agitation des patients
atteints de démences. Bien que l’utilité du méprobamate
chez ces patients était soulignée par les neurologues les
prenant en charge, son maintien sur le marché dans cette
indication n’a pas été retenu.
Cette observation d’un particulier n’est pas
anecdotique et pose la question de l’alternative
thérapeutique au méprobamate chez les patients agités
atteints de démence. Même si le retrait du marché du
méprobamate était justifié face à une balance bénéfice
risque jugée désormais défavorable dans ses indications
classiques, son intérêt dans le cas particulier des patients
atteints une démence méritait d’être envisagé …
Brev Pharmacovig 2012 ; mai – juillet : 36 3
Littérature :
DRESS syndrome : une manifestation
immunologique d’origine iatrogène
potentiellement grave.
A la suite d’une publication récente (en 2012) du
Centre Régional de Pharmacovigilance de Tours
sur 320 cas de DRESS syndrome (Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
enregistrés dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance de septembre 2007 à août
2010, il nous semble important de repréciser cette
entité.
Le DRESS Syndrome est une réaction
d’hypersensibilité médicamenteuse se manifestant
par une atteinte cutanée (caractérisée par un
exanthème papuleux qui peut confluer et réaliser
une érythrodermie présente chez plus de 50% des
patients), une fièvre élevée, des troubles
hématologiques (éosinophilie, lymphocytose) et
une atteinte viscérale (hépatite, néphrite,
pneumonie, péricardite et myocardite) qui fait
toute la gravité de cet effet indésirable. Le délai
d’apparition de la maladie se situe habituellement
2 à 6 semaines après le début de l’administration
de l’agent causal et les manifestations peuvent
persister pendant plusieurs semaines après l’arrêt
du traitement. La pathogénie du DRESS syndrome
n’est pas totalement élucidée et est
multifactorielle, incorporant une composante
constitutionnelle et acquise. Chez certains patients
on retrouve une réactivation du virus humain
herpétique, principalement de HHV-6, mais
également du CMV, et une des hypothèses
envisagée repose sur l’interaction entre le
médicament et la primo-infection par ces virus et
la réactivation virale. Une autre hypothèse serait
un déficit enzymatique génétiquement déterminé
qui conduirait, pour certaines molécules, à une
accumulation de métabolites réactifs qui seraient à
l’origine de l’hypersensibilité retardée.
Les 320 cas de la Base Nationale de
Pharmacovigilance concernent des patients d’âge
médian de 57 ans dont 57% sont des femmes (1).
Les premiers symptômes sont apparus en moyenne
30,6 jours après l’introduction du médicament et
17 patients sont décédés (8%). Les médicaments
les plus fréquemment responsables sont répertoriés
par ordre décroissant dans le tableau ci-dessous :
Une revue de la littérature datant de juillet 2011 a
répertorié 172 cas de DRESS syndrome entre
janvier 1997 et mai 2009 (dont 124 cas probables ou
confirmés) impliquant 44 médicaments(2). Dans cette
étude, le délai moyen de survenue après
l’introduction du traitement est comparable à celui
de l’étude précédente (3,9 semaines). En revanche
on retrouve une légère prédominance du DRESS
syndrome dans le sexe masculin (53% vs 47%). La
prise en charge thérapeutique a amené à l’utilisation
de glucocorticoïdes ou d’Ig intraveineuse
(respectivement dans 78% et 9% des cas).
L’évolution a été le plus souvent favorable, avec
résolution des manifestations cliniques et
biologiques, mais 9 cas ont évolué vers le décès
(5,2%). Les médicaments les plus fréquemment
impliqués dans la survenue de ces DRESS
syndrome étaient la carbamazépine (27% des cas),
l’allopurinol (11% des cas) et la lamotrigine, suivis
par la phénytoïne, le phénobarbital et la
sulfasalazine (6% des cas chacun).
La gravité potentielle de cet effet indésirable (et sa
fréquente sévérité) justifie une actualisation
régulière de la liste des médicaments responsables
de DRESS syndrome. Cette réactualisation nous
montre en effet, qu’à coté des grands classiques (la
carbamazépine ou l’allopurinol…), certains
nouveaux pourvoyeurs de DRESS syndrome
peuvent apparaître et être détectés précocement (par
exemple le ranélate de strontium), et que
l’appréciation du risque peut évoluer pour certains
médicaments, comme c’est le cas pour la
lamotrigine pour laquelle le nombre de cas notifiés
est en augmentation, en raison vraisemblablement
de sa plus large utilisation. Quand on sait que l’arrêt
le plus précoce possible du médicament incriminé
est un facteur de minimisation de la gravité et de la
sévérité du DRESS syndrome, on comprend tout
l’intérêt d’une notification systématique de tout cas
rencontré en pratique.
(1) Fundam Clin Pharmacol 2012, 26, Suppl 1, 42.
(2) Am J Med. 2011 Jul; 124(7):588-97.
Carbamazépine
Allopurinol
Sulfasalazine
Vancomycine
Lamotrigine
Cotrimoxazole
Strontium ranélate
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2012 ; mai – juillet : 36 4
A suivre…
Deux cas d’accidents thromboemboliques sous ABILIFY® (aripiprazole) nous ont été rapportés au mois de
janvier 2012. Ces deux cas concernent des patients jeunes, avec une prise de pilule contraceptive pour une
patiente et une prise associée de rispéridone pour l’autre. Pour rappel, l’ABILIFY® est un neuroleptique
atypique commercialisé en France depuis 2004 et, à ce jour, aucun cas d’accident thromboembolique sous
aripiprazole n’a été publié à notre connaissance. Cependant, le risque thromboembolique associé aux
neuroleptiques est évoqué depuis les années 1950 tout d’abord avec les neuroleptiques typiques puis plus
récemment avec les neuroleptiques atypiques, principalement la clozapine. Malgré une abondante littérature, les
données restent contradictoires quant à la responsabilité de ces molécules. Le mécanisme physiopathologique
n’est pas connu et plusieurs hypothèses ont été évoquées1: effets sédatifs entrainant une moindre mobilisation et
ainsi une stase veineuse ; induction de troubles métaboliques comme l’obésité favorisant la survenue
d’évènements thromboemboliques ; augmentation de l’agrégation plaquettaire via les récepteurs
sérotoninergiques 5HT2A. D’autres hypothèses en lien avec la pathologie traitée sont également avancées :
élévation de la sécrétion d’adrénaline chez les patients présentant des épisodes d’agitation, ou proportion de
patients fumeurs chez les patients schizophrènes augmentée par rapport à la population générale.
La responsabilité des neuroleptiques et plus particulièrement celle de l’aripiprazole n’est certes pas
formellement établie dans nos deux dossiers, mais devant l’augmentation du nombre de patients traités par
ABILIFY®, la vigilance est de rigueur !
1 Drug Saf 2008;31(8):685-94
Observation : d’un autre Centre Régional pour une fois !
Le Centre Régional de Pharmacovigilance de Saint Etienne a rapporté récemment une observation qui nous semble
intéressante à signaler.
Un homme de 37 ans présente à l’occasion d’un contrôle de routine un taux de CPK (créatine phosphokinase) à 12000
UI/l (valeurs normales inférieures à 190 UI/ l). Ce patient, totalement asymptomatique, consomme depuis 45 jours un
complément alimentaire à visée hypocholestérolémiante (2 gélules par jour de levure rouge de riz). Bien qu’il y ait eu, 48
heures avant la réalisation de ce dosage, un entraînement sportif de football (pratiqué régulièrement 1 fois par semaine),
son médecin se pose néanmoins la question d’une éventuelle responsabilité du complément alimentaire qu’il lui fait donc
arrêter. Le taux de CPK diminue alors pour se normaliser en environ 1 mois.
Nos commentaires
La levure rouge de riz (monascus purpureus) est un champignon microscopique, cultivé sur le riz, et qui fait
partie intégrante de l’alimentation chinoise. Les premiers compléments alimentaires en contenant sont apparus
en Asie dans les années 1980.
Actuellement en France, plusieurs compléments alimentaires contenant de la levure rouge de riz sont
disponibles et sont destinés à faire baisser le taux de « mauvaises graisses » (!).
La levure rouge de riz contient des monacolines, dont la principale est la monacoline K, qui est en fait de la
lovastatine, statine inhibitrice de l’HMGCoA réductase commercialisée aux Etats-Unis et au Canada sous forme
de comprimés dosés à 20 et 40 mg. Or, chaque gélule de levure rouge de riz consommée par ce patient contenait
600 mg de levure, dont 1,6% de monacolines actives, soit 10 mg de lovastatine par gélule. Les patients peuvent
prendre 1 à 2 gélules par jour et se retrouvent donc avec la même posologie de lovastatine que celle obtenue
avec un traitement médicamenteux classique. Les effets indésirables de ces compléments alimentaires sont donc
les mêmes que ceux rencontrés avec un traitement par lovastatine et la survenue d’une rhabdomyolyse, effet
indésirable bien connu des statines, peut donc être en lien avec cette prise de complément alimentaire.
Même si, dans le cas de ce patient, la responsabilité de l’entraînement sportif pratiqué 2 jours avant le dosage
des CPK peut être aussi évoquée (tout entraînement sportif intense peut provoquer une augmentation, parfois
très importante des CPK, avec un pic entre 3 et 5 jours après l’entraînement), cette observation pose une fois de
plus la question de l’innocuité des compléments alimentaires.
La nécessité d’une législation rigoureuse et d’une meilleure information des dangers potentiels liés à
l’utilisation de ces produits, dont certains contiennent des principes actifs de médicaments, semble primordiale.
Notons qu’aux Etats-Unis la FDA a, dès les années 1998, considéré ces suppléments alimentaires à base de
levure rouge de riz comme des médicaments non approuvés et a émis des recommandations pour limiter leur
utilisation (1).
(1) http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/01/Jun01/061101/let0494.pdf
Brev Pharmacovig 2012 ; mai – juillet : 36 5
PROGRAMME
2ème Journée régionale de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance
2 Octobre 2012
« Pharmacovigilance et neurologie »
Amphithéâtre B de l’institut Gernez Rieux
CHRU de Lille
8h30 : Accueil des participants.
9h00 : Introduction (Mr Gosset, Mr Lenoir, Mr Morice, Mr Vallet : à confirmer)
9h30 – 11h00 : Actualités de pharmacovigilance en neurologie
– Déclaration spontanée en neurologie : un exemple riche d’enseignement.
Dr GAUTIER, Centre Régional de Pharmacovigilance Nord – Pas de Calais.
– Médicaments de neurologie : des effets indésirables d’actualité.
Pr CARON, Centre Régional de Pharmacovigilance Nord – Pas de Calais.
11h00 – 11h15 : Pause
11h15 – 12h30 : Addictovigilance
– Dispositif CAMTEA (utilisation du baclofène dans l’alcoolodépendance)
Pr BORDET, Dr DEHEUL, Centre d’Evaluation et d’Information sur les
Pharmacodépendances.
– Actualités en addictovigilance : mésusage du dextromertophane, nouvelles
dispositions concernant le clonazepam, …
Dr DEHEUL, Centre d’Evaluation et d’Information sur les
Pharmacodépendances.

13h30 – 15h15 : Pharmacovigilance et neurologie (1)
– Migraine et abus de médicaments. Dr DEPLANQUE, pharmacologie.
– Vaccin contre la grippe H1N1v et narcolepsie. Dr MONACA, neurophysiologie.
– Agonistes dopaminergiques et conduites addictives. Dr KREISSLER, neurologie.
15h30 – 16h45 : Pharmacovigilance et neurologie (2)
– Neuropathies et médicaments. Dr LACOUR, neurologie.
– Epilepsie et grossesse. Pr SUBTIL, gynéco-obstétrique.
16h45 – 17h00 : Bilans des CRPV/CEIP – Tableau d’honneur 2011.
Questions, réactions et conclusions.
Brev Pharmacovig 2012 ; mai – juillet : 36 6
INSCRIPTION à la 2ème JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
2 octobre 2012 à Lille
(Amphithéâtre B de l’institut Gernez Rieux au CHRU)
Thème Pharmacovigilance et Neurologie
Nom :…………………………………………………………………………………………………………………………..
Prénom :………………………………………………………………………………………………………………………
Profession :…………………………………………………………………………………………………………………
Adresse :…………………………………………………………………………………………………………………….
…………………………………………………………………………………………………………………………………….
…………………………………………………………………………………………………………………………………….
Téléphone : …………………………………………………………………………………………………………………
Mail : …………………………………………………………………………………………………………………………..
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
□ Souhaite participer à la journée du 02 octobre 2012
□ Mangera au self de l’institut Gernez Rieux
Fait à …………………………………….. , le …………………………………………………………………………….
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 28 septembre 2012
Cette journée a reçu un agrément au titre de la Formation Médicale
Continue