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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 37, Août-Septembre 2012
SOMMAIRE
Editorial
CAMTEA : un dispositif original
Vos questions
Existe-t’il un risque d’interaction médicamenteuse entre un traitement de fond à visée cardiovasculaire et la prescription de collyres à base de bêta-bloquants ?
A suivre
Qsymia, nouveau traitement de l’obésité
Vos observations
Nécroses cutanées suite à l’application de stylos antiverrues
Littérature
Les ongles comme cible des médicaments !

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
H. Comte
S. Gautier
J. Dekemp
J. Pamart
EDITORIAL – CAMTEA sevrage alcoolique et baclofène: un dispositif
original
L’encadrement des patients dans la prise en charge du sevrage alcoolique est
complexe et comporte, outre un soutien médical et psychologique régulier, la
prescription de substances ayant une action « anticraving » (le craving chez
l’alcoolique étant le désir irrépressible de consommer de l’alcool et de retrouver ses
effets). Dans ce but, la naltrexone et l’acamprosate sont habituellement prescrits dans
cette indication. Depuis deux ans, l’utilisation du baclofène dans le sevrage
alcoolique a été très médiatisée. Ce médicament, antispastique, utilisé en neurologie,
aux propriétés assez proches de celles des benzodiazépines, possèderait une activité
« anticraving » à des posologies bien plus élevées que celles utilisées en neurologie.
A ce jour, quelques arguments cliniques laissent penser que le baclofène pourrait être
intéressant, mais les études qui nous apporteront la preuve de cette efficacité sont en
cours, et le baclofène n’a donc pas d’autorisation à être prescrit dans cette indication.
En pratique, la prescription du baclofène dans ces circonstances constitue donc un
mésusage, favorisé par la pression parfois très forte des patients ou de leur famille.
C’est dans ce cadre qu’un dispositif original, nommé CAMTEA (Consultations
d’Avis Multidisciplinaires pour Traitement d’Exception en Addictologie) a été mis en
place dans la région Nord-Pas de Calais en 2010. Ce dispositif, qui fait intervenir des
addictologues, psychiatres, psychologues, pharmacovigilants et médecins généralistes
permet un suivi rigoureux, multidisciplinaire et sécurisé des patients
alcoolodépendants à qui le baclofène a été prescrit dans un but de sevrage.
Ce dispositif original d’encadrement de la prescription du baclofène apparaît
actuellement comme une des réponses possibles à certaines utilisations hors AMM
des médicaments (qui sont une réalité de la pratique médicale). Dans des
circonstances, certes exceptionnelles, un tel dispositif peut ainsi amener à sécuriser
une prescription en instaurant une pharmacovigilance « pro-active ».
2ème Journée Régionale de
Pharmacovigilance/Addictovigilance
le 2 octobre 2012 de 8h30 à 17h00 sur le thème
« Pharmacovigilance et Neurologie ».
Journée de Formation gratuite
Cette journée a reçu un agrément au titre de la Formation Médicale
Continue.
Dernier rappel pour l’inscription à la 2ème Journée
Régionale de Pharmacovigilance.
Vous trouverez le bulletin d’inscription ci-joint ainsi que le
programme
Nous vous y attendons nombreux
Brev Pharmacovig 2012 ; août – septembre : 37 2
Vos Questions :
Existe-t’il un risque d’interaction
médicamenteuse entre un traitement de fond à
visée cardiovasculaire et la prescription de
collyres à base de bêta-bloquants ?
Les bêta-bloquants sont utilisés en ophtalmologie
pour abaisser la tension intra-oculaire, associée ou
non à un glaucome. En France, plusieurs
molécules sont commercialisées dans cette
indication : le timolol, le lévobunolol, le
métipranolol, le bétaxolol et le cartéolol.
Lors de l’instillation d’un collyre, 1 à 5 % de la
substance active pénètrent l’oeil, principalement
par la cornée. Cette faible biodisponibilité justifie
l’utilisation de solutions à hautes concentrations.
Par ailleurs, le volume de stockage de l’oeil est de
30 μL. Sachant qu’une goutte correspond environ
à 50 μL, 20 μL sont directement évacués,
principalement dans le système de drainage
lacrymal pour rejoindre la cavité nasale où a lieu
le passage dans la circulation systémique (soit
environ 40% de la goutte administrée).
L’administration de plusieurs gouttes juste après la
première majore la proportion d’agents actifs au
niveau de la cavité nasale et donc l’absorption
systémique. Ainsi, on considère qu’une goutte de
timolol 0,5% dans chaque oeil équivaut à environ
10 mg de timolol pris par voie orale, sachant que
cette dose correspond à la posologie initiale
utilisée pour le traitement de l’hypertension
artérielle.
Des interactions médicamenteuses sont donc
possibles entre un traitement local par bêtabloquants
et un traitement oral, notamment à visée
cardiovasculaire.
Ainsi, plusieurs recommandations existent pour
réduire les effets systémiques des collyres :
· utiliser de faibles concentrations chez les
patients à risque
· attendre au moins 5 à 10 minutes entre deux
instillations pour prévenir l’augmentation
du passage dans le système de drainage
lacrymal
· fermer les points ou méats lacrymaux
immédiatement après l’instillation pendant
1 à 2 minutes pour augmenter le contact
avec la cornée et limiter le passage dans le
conduit lacrymal. Pour se faire, presser le
doigt sur la zone située sous l’extrémité
médiale entourant la paupière inférieure (cf
ci-après)
· utiliser des formes visqueuses, par exemple
des gels.
La prescription d’un collyre bêta-bloquant peut donc
avoir un effet systémique et des interactions
médicamenteuses similaires à celles des
bétabloquants administrés par voie systémique sont
attendues. Une adaptation du traitement
médicamenteux du patient, notamment
cardiovasculaire, est dès lors parfois nécessaire.
Presse Med. 2005;34:589-95.
Med J Aust. 2008;189:356-7.
A suivre …
Le QSYMIA®, association de
phentermine et de topiramate, a été approuvé aux
Etats-Unis en juillet 2012 dans la perte de poids
chez les adultes ayant un Indice de Masse
Corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 ou chez
les adultes ayant un IMC supérieur ou égal à 27
et présentant au moins une maladie liée au
surpoids (hypertension artérielle, diabète de type
2, hypercholestérolémie …). Deux dosages
(phentermine/topiramate) sont disponibles 7,5
mg / 46 mg et 15 mg / 92 mg.
Pour rappel, la phentermine est un
anorexigène amphétaminique, commercialisé en
France jusqu’en 1988, et qui reste utilisé en cures
courtes dans certains pays (notamment aux USA)
dans l’indication obésité. Le topiramate est quant
à lui indiqué dans le traitement de l’épilepsie et
de la migraine et chez certains patients traités, il a
été mis en évidence une perte de poids, sans que
le mécanisme en cause ne soit élucidé.
Certes le QSYMIA® n’est pas
commercialisé en France, mais l’Agence
Européenne du Médicament étudie actuellement
ce dossier et le produit pourrait donc arriver dans
l’avenir sur le marché français. A l’heure où
l’affaire MEDIATOR® reste d’actualité, on peut
s’interroger sur la pertinence qu’il y aurait
d’accepter une spécialité contenant un
anorexigène, pourvoyeur de troubles
cardiovasculaires, associé à du topiramate dont
les effets indésirables sont loin d’être
négligeables.
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/uc
m312468.htm ; consulté le 14/09/2012
Lancet. 2011;377:1341-52.
Brev Pharmacovig 2012 ; août – septembre : 37 3
Observation :
Un médecin dermatologue de la région nous a
signalé en début d’année deux cas de nécrose
cutanée survenus chez des enfants à la suite de
l’application du stylo anti-verrues WARTNER®
CRYOPHARMA prescrit par leur médecin
traitant.
Le 1er cas est celui d’une petite fille de 7 ans pour
laquelle l’application a eu lieu sur tout le genou.
Une nécrose très importante est alors apparue, la
lésion atteignant le derme profond sur une surface
de 5 x 7 cm.
L’autre cas concerne une petite fille de 7 ans pour
laquelle l’application a été faite délicatement au
niveau de l’avant bras, sur des molluscum
contagiosum, et qui a présenté une nécrose
cutanée et des cicatrices chéloïdes au lieu
d’application.
Le stylo anti-verrues WARTNER® a été
commercialisé récemment, en mars 2011. Il est
composé d’acide trichloracétique à une
concentration de 40%. L’acide trichloracétique est
un agent hautement corrosif pouvant, en cas
d’application sur la peau, être à l’origine de
douleur, de rougeur, de phlyctènes ou encore de
brûlures cutanées.
Un article (1) traitant de l’utilisation de
l’acide trichloracétique dans le peeling rapporte
que les effets indésirables seraient doses
dépendants avec :
– pour une concentration <25% (m/v) : peu d’effet indésirable et une balance bénéfice risque en faveur du bénéfice - pour une concentration entre 25 et 35 % (m/v) : des effets indésirables pouvant être prédominants par rapport au bénéfice thérapeutique avec des séquelles hypo- ou hyper pigmentées, l’apparition de cicatrices atrophiques, de cicatrices hypertrophiques ou de chéloïdes. - pour une concentration > 35% (m/v) : des
effets secondaires très fréquents et
potentiellement importants avec notamment
un risque de chéloïdes plus élevé chez les
jeunes patients.
Ces deux observations ne sont pas uniques
puisque d’autres cas de nécrose cutanée, notamment
au niveau du genou, ont déjà été rapportés et ont
conduit l’ANSM à demander au laboratoire
CRYOPHARMA de modifier la présentation et de
faire apparaître clairement que l’application de ce
produit ne doit se faire qu’au niveau des mains et
des pieds. En novembre 2011, CRYOPHARMA a
donc modifié la présentation et la notice pour être
plus explicite.
Néanmoins, d’après les dermatologues, cette
notice n’est toujours pas suffisamment claire. De
plus, il semble que les médecins généralistes qui
prescrivent ce produit ne sont pas assez informés de
ses modalités d’utilisation et de ses risques.
Ces observations soulignent l’importance du
rôle du pharmacien au moment de la délivrance, que
ce soit pour informer sur l’utilisation du produit,
mais aussi pour vérifier l’adéquation entre la
prescription et les indications officielles.
(1) : Ann Dermatol Venereol.2008;135(3) :239-44.
Littérature : Les ongles comme cible des médicaments !
Les ongles représentent une cible souvent méconnue des effets iatrogènes des médicaments. Or ce type d’effets
indésirables peut avoir un réel retentissement sur la vie des patients par l’intermédiaire des douleurs et de l’inconfort
engendrés mais aussi par l’aspect inesthétique des lésions. Les atteintes peuvent affecter un, plusieurs ou la totalité des
ongles, de façon isolée ou en parallèle d’une atteinte cutanée plus diffuse. La plupart des lésions disparaissent à l’arrêt
du traitement mais certaines persistent dans le temps.
L’ongle est une annexe cutanée constituée de formations sus unguéales (cuticule, lunule, tablette et bord libre), sous
unguéales (matrice, lit) et du manteau (plis proximal et latéraux). Les atteintes peuvent affecter les différentes parties
de l’ongle :
– si l’atteinte porte sur la matrice, on peut observer, au niveau de l’ongle :
• un amincissement et une fragilité entraînant des dédoublements et des cassures
• une augmentation de la vitesse de croissance associée à des stries longitudinales
• une diminution de la vitesse de croissance due à une diminution de l’activité mitotique des
kératinocytes de la matrice. Avec certaines molécules, le ralentissement et/ou l’arrêt de croissance de
l’ongle conduit à la formation des lignes de Mees (lignes blanches sans modification du relief) et des
lignes de Beau (lignes blanches formant des sillons).
Brev Pharmacovig 2012 ; août – septembre : 37 4
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : pharmacovigilance@chru-lille.fr
Dans ce dernier cas, lorsque la souffrance matricielle dure plus d’une semaine, une chute de l’ongle
(onychomadèse) peut se produire. Le mécanisme peut être une toxicité directe ou immuno allergique
retardée (avec association de toxidermie cutanée)
• une coloration bleue de l’ongle due à l’activation des mélanocytes de la matrice.
– si le lit de l’ongle est atteint, on pourra observer selon les molécules responsables:
• un décollement (onycholyse) qui peut être favorisé ou induit par l’exposition solaire (photoonycholyse)
• des dépôts de mélanine, de fer ou d’hémosidérine sur le derme du lit de l’ongle créant une coloration
bleue et/ou des dépôts de lipofuscine créant une coloration jaune. Des microhémorragies du derme
peuvent entrainer des hématomes qui donnent aussi une couleur bleue.
– l’atteinte des plis périinguinaux est à l’origine d’inflammation (paronychies) et/ou de formation de tumeurs
bénignes vasculaires (botryomycomes) favorisant la survenue des ongles incarnés.
Le type d’atteinte varie en fonction des molécules responsables (résumé dans le tableau ci-dessous d’après les données
retrouvées dans les trois articles ci-dessous référencés). Il est intéressant de noter que certaines molécules prises durant
la grossesse peuvent nuire au développement des ongles du foetus entraînant une hypoplasie ou une déformation des
ongles souvent associée à des malformations des doigts. Dans la plupart des cas, l’hypoplasie régresse spontanément en
quelques mois.
Lignes de Beau
cytotoxiques, retinoïdes, antiépileptiques,
quinolones
Diminution
lithium, méthotrexate, zidovudine,
cyclosporine, héparines, rétinoïdes
Modification
vitesse de
croissance Augmentation
contraceptifs oraux, lévodopa, fluconazole,
rétinoïdes
Fragilisation cytotoxiques, rétinoïdes
Atteinte des kératinocytes
Lignes de Mees cytotoxiques, sirolimus
Atteintes
de la
matrice
unguéale
Atteinte des mélanocytes Dyschromie : bleue cytotoxiques
Onycholyse cytotoxiques, méthotrexate, rétinoides
Photo-onycholyse
tétracyclines, psoralène, diurétiques
thiazidiques, contraceptifs oraux,
quinolones, captopril, énalapril, practolol
Paronychies / botryomycomes rétinoïdes, lamivudine, indinavir
dépôts de mélanine
cytotoxiques, cyclines, stéroïdes, rétinoïdes,
anti malariques
Ongles
bruns
hématomes sirolimus, rétinoïdes, sorafénib, sunitinib
Ongles jaunes
hydroxyurée, tétracyclines, pénicillines,
antimalariques
dépôts de fer minocycline
Atteintes
du lit
unguéal
Pigmentation
du tissu
sous-unguéal
Ongles
bleus dépôts de mélanine et
d’hémosidérine
antimalariques
Atteintes
foetales thriméthadione, carbamazépine, warfarine,
phénytoine, acide valproïque
Au total, ces données méritent d’être prises en compte par les équipes soignantes, d’autant plus que des mesures
préventives simples peuvent être mises en place (application de vernis protecteur, de crème hydratante, règles
d’hygiène…).
Rev Fr Laboratoires 2011 ; 232 : 77-81.
Indian J. Dermatol, Venereol& Leprol; 2011;77: 652.
Drug Saf. 1999; 3:187-20.
Brev Pharmacovig 2012 ; août – septembre : 37 5
PROGRAMME
2ème Journée Régionale de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance
2 Octobre 2012
« Pharmacovigilance et neurologie »
Amphithéâtre B de l’institut Gernez Rieux
CHRU de Lille
8h30 : Accueil des participants.
9h00 : Introduction (Mr Gosset, Mr Lenoir, Mr Morice, Mr Vallet)
9h30 – 11h00 : Actualités de pharmacovigilance en neurologie
– Déclaration spontanée en neurologie : un exemple riche d’enseignement.
Dr GAUTIER, Centre Régional de Pharmacovigilance Nord – Pas de Calais.
– Médicaments de neurologie : des effets indésirables d’actualité.
Pr CARON, Centre Régional de Pharmacovigilance Nord – Pas de Calais.
11h00 – 11h15 : Pause
11h15 – 12h30 : Addictovigilance
– Dispositif CAMTEA (utilisation du baclofène dans l’alcoolodépendance)
Pr BORDET, Dr DEHEUL, Centre d’Evaluation et d’Information sur les
Pharmacodépendances.
– Actualités en addictovigilance : mésusage du dextromethorphane, nouvelles
dispositions concernant le clonazepam, …
Dr DEHEUL, Centre d’Evaluation et d’Information sur les
Pharmacodépendances.

13h30 – 15h15 : Pharmacovigilance et neurologie (1)
– Migraine et abus de médicaments. Dr DEPLANQUE, pharmacologie.
– Vaccin contre la grippe H1N1v et narcolepsie. Dr MONACA, neurophysiologie.
– Agonistes dopaminergiques et troubles du contrôle des impulsions. Dr
KREISLER, neurologie.
15h15 – 15h30 : Pause
15h30 – 16h45 : Pharmacovigilance et neurologie (2)
– Neuropathies et médicaments. Dr LACOUR, neurologie.
– Epilepsie et grossesse. Dr SZURHAJ, neurophysiologie, Pr SUBTIL, gynécoobstétrique,
Dr GAUTIER, pharmacologie.
16h45 – 17h00 : Bilans des CRPV/CEIP – Tableau d’honneur 2011.
Questions, réactions et conclusions.
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INSCRIPTION à la 2ème JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
2 octobre 2012 à Lille
(Amphithéâtre B de l’institut Gernez Rieux au CHRU)
Thème Pharmacovigilance et Neurologie
Nom :…………………………………………………………………………………………………………………………..
Prénom :………………………………………………………………………………………………………………………
Profession :…………………………………………………………………………………………………………………
Adresse :…………………………………………………………………………………………………………………….
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Téléphone : …………………………………………………………………………………………………………………
Mail : …………………………………………………………………………………………………………………………..
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
□ Souhaite participer à la journée du 02 octobre 2012
□ Mangera au self de l’institut Gernez Rieux
Fait à …………………………………….. , le …………………………………………………………………………….
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 28 septembre 2012
Cette journée a reçu un agrément au titre de la Formation Médicale
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