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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 39, Janvier – Mars 2013
SOMMAIRE
Editorial
Pilules de 3ème/4ème génération : les enseignements à en tirer
Vos questions
Réintroduction d’un neuroleptique chez un patient ayant présenté un syndrome malin
A suivre
Arrivée en force des nouveaux anticoagulants
Littérature
Angioedèmes et IEC : ne pas négliger le rôle des interactions médicamenteuses
Vos observations
Fluindione : une interaction complexe

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
J. Dekemp
L. Ferret
J. Fulcrand
S. Gautier
C. Haeck
L. Linder
S. Meguig
J. Pamart
EDITORIAL- Pilules de 3ème/4ème génération : les enseignements à en tirer
En ce début d’année, les médias se sont emparés de la polémique concernant
le risque thromboembolique veineux (et artériel non évoqué ici) des pilules de 3ème et
« 4ème » génération. L’historique de la contraception orale oestro-progestative, dite
combinée (COC), est riche d’enseignements qui méritent d’être partagés :
– Les premiers COC arrivent sur le marché en 1960. Ils sont alors composés
d’éthinylestradiol (EE) et de noréthistérone. Leur risque thromboembolique veineux
(TEV), soupçonné et rapidement confirmé par des cas rapportés, amène très vite à
contre-indiquer leur utilisation en cas d’antécédent TEV. Au fil du temps, la composition
des COC évolue : les concentrations en oestrogènes ont tendance à diminuer (pour
minimiser le risque TEV) et les progestatifs associés se diversifient pour devenir de
moins en moins androgéniques : norgestrel ou lévonorgestrel pour la 2ème génération,
puis désogestrel ou gestodène pour la 3ème génération, et enfin drospirénone et autres
(antiandrogéniques) pour ce qu’il est convenu d’appeler à tort la « 4ème » génération ;
Malheureusement les COC de 3ème génération se révéleront majorer le risque TEV par
rapport aux COC de 2ème générations, tout comme la drospirénone pour la 4ème
génération !
– En effet, dès 1995, les conclusions de 3 études avaient montré que le risque
thromboembolique veineux des COC de 3ème génération était supérieur à celui des COC
de 2ème génération. En 2001, une évaluation de ces COC de 3ème génération par
l’Agence Européenne du Médicament avait conduit à estimer que leur rapport
bénéfice/risque (B/R) restait favorable mais qu’il était nécessaire de mentionner leur
sur-risque TEV par rapport au COC de 2ème génération dans les monographies des
produits. En 2007 la HAS, à la suite d’une saisine du ministère de la Santé, avait estimé
que le Service Médical Rendu (SMR) des COC de 3ème génération restait important, tout
en conseillant de privilégier en première intention la prescription des COC de 1ère et de
2ème génération. En 2009, les négociations sur le prix des COC de 3ème génération
(débutées en 2002 !), aboutissent, entraînant le remboursement de certaines d’entreeux.
En 2012 enfin, à la suite d’une demande de la DGS, la HAS réévaluera le rapport
B/R des COC de 3ème génération, estimera que leur SMR est désormais insuffisant,
amenant à envisager le déremboursement de ces produits un an plus tard. La suite de
l’histoire des COC de 3ème (et de 4ème) génération, vous est connue : elle fait l’actualité
depuis 4 mois.
Sans vouloir prendre part à la polémique sur l’influence des Laboratoires
pharmaceutiques dans la prescription médicamenteuse, ou revenir sur les raccourcis
médiatiques soulignant les limites de la pharmacovigilance française, ravivés par cette
nouvelle « affaire », quelques enseignements semblent importants à tirer de ce dossier :
· Certains de nos collègues ont insistés sur la nécessité d’un système de surveillance
renforcé qui, dans les faits depuis l’Affaire Médiator, se met progressivement en place
et permet l’analyse de diverses bases de données, parfois sous-exploitées (bases de
données de l’assurance maladie, des ventes et du remboursement des médicaments,
des hospitalisations…). La nécessaire éducation au risque médicamenteux a
également été soulignée, tant au niveau des professionnels de santé, où elle est
insuffisante, qu’au niveau populationnel, où elle est absente (1).
· Nous ajouterons 2 réflexions plus terre à terre, sur la nécessité :
– De ne pas multiplier les sources d’information : le message de la HAS de 2007
n’a pas été perçu par les professionnels de santé qui demandent de hiérarchiser
les messages qui leur sont adressés, et de ne pas multiplier les sources
émettrices (ANSM, HAS …). Dans l’idéal (mais est-ce réaliste ?), un outil unique
de communication auprès des professionnels, permettant de vérifier que
l’information est arrivée à bon port, serait nécessaire ;
– D’amplifier les messages, dès que cela s’avère possible, notamment par
l’intermédiaire des Sociétés Savantes quand l’information doit également être plus
spécifiquement délivrées aux praticiens spécialistes.
1) Le Monde – Sciences et Techno ; 31 janvier 2013
Brev Pharmacovig 2013 ; janvier – mars:39 2
Vos Questions
Peut-on envisager la réintroduction d’un neuroleptique chez un patient ayant présenté un
syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ?
Le SMN a été décrit en 1960 par J. Delay, sous le nom de syndrome akinétique et hypertonique. Il
représente un accident « rare » (incidence variable, estimée entre 0,02 et 3,3%) mais redoutable et
engageant parfois le pronostic vital. Son expression clinique la plus complète associe une hyperthermie,
des troubles du tonus musculaire représentés par une rigidité extrapyramidale, une dysrégulation du
système nerveux autonome (tachycardie, pression artérielle labile, tachypnée, diaphorèse) et des troubles
de la conscience. Sa physiopathologie n’est pas entièrement connue mais serait en rapport avec le
blocage des récepteurs dopaminergiques D2 centraux.
Dans la majorité des cas, le SMN survient dans les deux semaines qui suivent l’introduction du
neuroleptique ou l’augmentation de sa posologie. Cependant, il existe des cas de SMN apparaissant plus
tardivement, parfois même après plusieurs années de traitement à la même posologie.
La symptomatologie présente des similitudes avec d’autres troubles (syndrome sérotoninergique,
hyperthermie maligne, catatonie maligne, pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson) et le
diagnostic différentiel sera fait sur la base de la maladie sous jacente et des traitements pris par le patient.
Lorsque le diagnostic de SMN est posé, le transfert en réanimation est nécessaire avec monitoring des
paramètres vitaux, mise en route d’une hydratation veineuse, et tous les traitements neuroleptiques ainsi
que les autres traitements psychotropes associés doivent être interrompus. Il faut penser à tous les
médicaments antagonistes dopaminergiques « cachés » tels que le métoclopramide, certains dérivés
phénothiaziniques : antihistaminiques H1 (prométhazine, hydroxyzine….), hypnotiques ou antitussifs
(alimémazine….). Le SMN peut durer 5 à 10 jours après l’arrêt du neuroleptique en raison de la longue
demi-vie de certaines molécules. Lorsque le patient a récupéré, d’autres alternatives thérapeutiques
doivent être envisagées, le taux de récurrence étant élevé (il varie selon les études et les populations
étudiées mais peut aller jusqu’à 30%(1), certains auteurs évoquant même 90%(2)). Si aucune autre
alternative thérapeutique n’est possible, la réintroduction d’un neuroleptique pourra se faire à condition de
respecter certaines règles :
– dépister et traiter les facteurs de risque de déclenchement d’un SMN (déshydratation, agitation…) ;
– respecter un délai de 14 jours entre la résolution du SMN et la réintroduction d’un neuroleptique. En
effet, une étude de réintroduction chez 15 patients(3) a montré que le facteur significativement
corrélé à une réussite était le délai entre la résolution du SMN et la réintroduction d’un
neuroleptique. Un délai supérieur à 14 jours était associé à un taux de réussite plus important
comparé aux délais plus courts et ni la puissance du neuroleptique (pouvoir d’antagonisation du
récepteur dopaminergique D2), ni son dosage n’étaient significativement corrélés à la réussite de la
réintroduction. Cependant, les auteurs recommandent, par prudence et en l’absence d’études
prospectives de large envergure, de réintroduire des neuroleptiques de faible affinité pour les
récepteurs dopaminergiques D2 (type chlorpromazine, clozapine, quétiapine)(2, 3) par opposition
aux neuroleptiques à haute affinité (type halopéridol, fluphénazine…). Il est par ailleurs
recommandé d’administrer un neuroleptique d’une classe chimique différente du médicament
incriminé et certains auteurs désignent les neuroleptiques atypiques comme les molécules de choix
après un SMN (4) ;
– éviter la voie parentérale et ne pas utiliser de formes à libération prolongée ;
– administrer le nouveau neuroleptique à la posologie minimale préconisée en s’aidant de traitements
adjuvants telles les benzodiazépines. Si cette posologie n’est pas suffisante, une augmentation
prudente et lente des posologies est possible jusqu’à atteindre la posologie minimale efficace ;
– réaliser une surveillance clinique rapprochée à la recherche d’une hyperthermie, de signes de
dysfonctionnement neurovégétatif, de signes neurologiques (…) évocateurs d’une récidive de
SMN ;
– le patient et sa famille devront par ailleurs être informés des signes d’appel du SMN, afin de réagir
au plus vite en cas d’apparition de signes évocateurs.
(1) bulletin information CAPP info n°55- (2009) http://pharmacie.hug-ge.ch/infomedic/cappinfo.html; (2) B J Clin Pharm (2009) 1 :203-5 ; (3) J Clin
Psychiatry. (1989) 50(8):295-298 ; (4) Nervure Journal de psychiatrie (2004) n°6 www.nervure-psy.com/pages_archives/…/nervure_09_2004.pdf
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : pharmacovigilance@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2013 ; janvier – mars:39 3
Littérature :
Angioedèmes et IEC : ne pas négliger le rôle
des interactions médicamenteuses !
Un cas d’oedème laryngé nous a été
rapporté chez une patiente traitée depuis une
soixantaine de jours par 10 mg/j d’évérolimus
(inhibiteurs de la mTOR), dans un contexte de
cancer métastatique. Elle était également traitée
au long cours par de nombreux médicaments
parmi lesquels du lisinopril, un inhibiteur de
l’enzyme de conversion (IEC). Les deux
traitements ont été initialement arrêtés et
l’évérolimus finalement réintroduit, sans récidive
de l’oedème laryngé.
L’évérolimus, par un mécanisme non
élucidé sur la bradykinine, peut potentiellement
entrainer des d’angioedèmes, mais la présence
d’un IEC (molécules bien connues pour être à
l’origine d’angioedèmes bradykininiques) dans le
traitement de la patiente représente peut être
également une association à risque(1).
Un article rapporte ainsi neuf cas
d’angioedèmes chez des patients traités par
inhibiteurs de la mTOR et IEC (sur 137 patients,
après en moyenne 126 jours de traitement). En
comparaison, le groupe de patients (n=172) traités
par inhibiteurs de la mTOR et antagonistes des
récepteurs à l’angiotensine II (molécules moins
concernées par le problème des angioedèmes, en
raison d’une absence d’interaction avec la voie de
la bradykinine) n’a présenté que deux cas
d’angioedèmes. De même, six cas d’oedèmes de
la langue parmi 114 patients traités par évérolimus
après transplantation cardiaque et présentant une
insuffisance rénale chronique sont publiés(2) ; Tous
ces patients étaient également traités par IEC et
aucun d’entre eux n’avait d’antécédent
d’angioedème. Les symptômes apparaissaient
entre 2 et 41 jours après l’instauration du
traitement par évérolimus. Les six patients ont été
hospitalisés et ont reçu des corticoïdes par voie
injectable et des antihistaminiques. Les IEC ont
été maintenus tout comme l’évérolimus dans cinq
cas, au vu de sa bonne efficacité, sans
réapparition d’angioedème. Le dernier patient a
présenté deux autres épisodes d’angioedèmes
avec dyspnée nécessitant l’arrêt de l’évérolimus.
Dans la littérature, d’autres médicaments
tels que les gliptines, inhibiteurs de la dipeptidyl
peptidase-IV (DPP-IV), pourraient également
majorer le risque d’angioedème sous IEC(3).
L’inhibition de la DPP-IV aboutit en effet à une
diminution du catabolisme de la substance-P. Pour
rappel, cette substance-P a un rôle prooedémateux
démontré chez l’animal ; elle
potentialise par ailleurs les effets de la bradykinine
A suivre …
L’arrivée en force des nouveaux anticoagulants oraux
(NACO), rivaroxaban (Xarelto®), dabigatran (Pradaxa®) et
apixaban (Eliquis®) ainsi que l’élargissement de leurs
indications, rend nécessaire d’être particulièrement attentif
au suivi d’événements indésirables avec ces produits. Les
NACO amènent actuellement, comme c’est habituellement
le cas dans la première année de commercialisation d’un
produit, à de nombreuses déclarations de
pharmacovigilance. Sur 199 déclarations du suivi national
de pharmacovigilance réalisé par les CRPV de PARISHEGP
(Hôpital Européen Georges Pompidou) et Angers
au niveau national, 93 cas d’accidents hémorragiques
(évènement indésirable attendu le plus fréquent) ont ainsi
été rapportés depuis début 2012 pour le Xarelto® et 16
cas d’accidents thrombotiques traduisant un manque
d’efficacité. Pour le Pradaxa®, 99 déclarations sont
répertoriées depuis début 2012 dont 35 cas d’accidents
hémorragiques et 12 cas de manque d’efficacité.
A ce jour, il n’existe aucun test de surveillance biologique
validé pour le suivi de ces traitements. Les tests usuels
(Temps de Céphaline Activé, Temps de Quick et INR) ne
sont pas appropriés, même si leurs résultats sont modifiés.
Pour le suivi du dabigatran, il semble possible de mesurer
le temps d’écarine ou d’effectuer un test fondé sur le
temps de thrombine avec du plasma dilué (Hémoclot®).
En ce qui concerne le suivi du rivaroxaban et de
l’apixaban, l’activité Xa pourrait être un bon indicateur.
De plus, il n’y a pas actuellement d’antidote ou de
traitement correcteur validé en cas d’accident
hémorragique, de chirurgie urgente ou d’acte
interventionnel non programmé bien que 3 agents soient
en cours d’étude : le facteur VIIa recombinant, un
complexe prothrombique activé (Feiba®) et un concentré
de quatre facteurs de coagulation humains : facteurs II,
VII, IX et X (Kanokad®).
Il convient dans ces conditions de respecter
scrupuleusement les facteurs de risque liés à l’utilisation
de ces molécules, notamment représentés par : le sujet de
plus de 75 ans, l’insuffisance rénale, un faible poids
corporel, et des comorbidités associées à un risque
hémorragique élevé. Une certaine prudence est donc
requise concernant l’utilisation de ces molécules étant
donné le peu de recul disponible, et en particulier, il n’y a
actuellement pas d’argument pour modifier le traitement
d’un patient correctement stabilisé sous AVK (1).
1. Point d’information de l’Afssaps (avril 2012) : Les nouveaux
anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans la
fibrillation auriculaire : ce qu’il faut savoir
et favorise ainsi la survenue d’angioedème par fuite
vasculaire. Ces mécanismes expliqueraient le risque
d’angioedèmes observé avec les gliptines seules
mais également l’augmentation de ce risque lors
d’un traitement concomitant par IEC. Une
observation d’angioedème sous ces deux
traitements, reçue récemment dans notre CRPV,
nous incite à recommander également la prudence
vis-à-vis de cette association.
(1) Duerr M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 ;(2) Fuchs U et al
Transplantation. 2005 ; (3) Grouzmann E et al. Hypertension. 2009.
Brev Pharmacovig 2013 ; janvier – mars:39 4
Fluindione : une interaction complexe
Un patient, hospitalisé pour une chirurgie orthopédique à J0, reçoit une première antibiothérapie par
céfazoline et lévofloxacine de J7 à J14, modifiée à J14 par rifampicine et lévofloxacine. Avant son
hospitalisation le patient recevait 35 mg par jour de fluindione (soit 1 et ¾ de comprimé de PREVISCAN®),
dans le cadre d’une fibrillation atriale. Lors de l’hospitalisation un relais par héparine de bas poids
moléculaire est instauré à J0, puis la fluindione est réintroduite à J14, en association avec la nouvelle
antibiothérapie (lévofloxacine et rifampicine) ; sur avis d’un infectiologue, une posologie plus faible de
fluindione, à 20 mg par jour, est débutée.
L’INR du patient, qui était de 1,3 à J0, augmente à 5,7 48 heures après introduction de la fluindione,
traduisant un surdosage important à venir (puisque l’activité pleine de l’AVK peut être attendue au bout de
5 à 7 jours de traitement). Il est alors décidé d’arrêter transitoirement la fluindione et deux jours plus tard
(J18), l’INR atteint une valeur de 2,8. Une posologie encore plus faible de fluindione, de 10 mg par jour, est
alors débutée. Dans les jours qui suivent, l’INR diminue progressivement (de J19 à J30) amenant à
augmenter graduellement la posologie de fluindione jusqu’à 35 mg/jour. Devant l’absence de remontée de
l’INR, un traitement par dabigatran (PRADAXA®) est alors mis en place.
Nos commentaires :
Deux interactions médicamenteuses de mécanismes différents expliquent probablement l’évolution des
valeurs de l’INR chez ce patient :
– une première interaction est probablement liée à l’action antibiotique à large spectre de la
fluoroquinolone. Une des caractéristiques des antibiotiques à spectre large est de pouvoir détruire la flore
intestinale endogène productrice de vitamine K. Ainsi, l’action des bêta-lactamines (céfazoline) et des
fluoroquinolones (lévofloxacine) sur la flore intestinale est souvent rapportée dans la littérature médicale,
contrairement à celle de la rifampicine pour laquelle on dispose de peu de données (1,2). La diminution de
l’apport en vitamine K, par inhibition de sa synthèse intestinale par des antibiotiques à large spectre, a
vraisemblablement potentialisé l’effet anticoagulant de la fluindione dans un premier temps et entraîné une
augmentation de l’INR et du risque hémorragique (qui peut être multiplié selon certaines études jusqu’à 20
fois(2-4) ). Cette première interaction expliquerait les valeurs élevées de l’INR observées en début de
traitement (5,7 et 5,2).
– une deuxième interaction, d’ordre pharmacocinétique, intervient au moment où les posologies de la
fluindione sont progressivement augmentées sans élévation de l’INR. En effet, la rifampicine est un
inducteur de certaines isoenzymes du cytochrome P450, avec notamment une induction du 2A6, 2C8, 2C9,
2B6 et de la famille des 3A (particulièrement le 3A4) (5). La fluindione est un dérivé de l’indanedione. Bien
que son métabolisme n’ait pas été autant étudié que celui des dérivés coumariniques, un métabolisme via
les CYP2C9 est suggéré, du fait d’une analogie structurale (entre fluindione et coumarinique) et de
certaines interactions médicamenteuses communes (6). L’effet inducteur de la rifampicine en augmentant le
métabolisme hépatique de la fluindione, a pu contribuer à diminuer son action anti-coagulante, se
traduisant par les valeurs faibles de l’INR constatées. Cet effet inducteur débute 5 à 7 jours après initiation
de la rifampicine (7) et persisterait au moins 5 jours après son arrêt, ce qui est en effet observé chez ce
patient.
Une surveillance étroite de l’INR est ainsi nécessaire pour adapter la posologie de l’AVK lors d’un
traitement par antibiothérapie prolongée, en raison des interactions médicamenteuses multiples et difficiles
à prévoir.
(1) Med Mal Infect. (2011) 41(5):235-4; (2) J Thromb Haemost (2008) 6(2):284–90; (3) Am J Med. (2012)125(2):183-9; (4) Eur J Clin
Pharmacol (2005) 61: 439–444; (5) J Pharmacol Exp Ther (2001) 299 : 849-57 ; (6) Sang Thrombose Vaisseaux (2003)15:357-63 ; (7)
Journal de Pharmacie Clinique. (2006) 25(2) : 105-9.
Valeurs de l’INR en fonction de la posologie du fluindione
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
20 20 10 10 10 15 20 30 30 35
Posologies fluindione (en mg)
Valeurs de l’INR
J30
J14
J0
fluindione
J16
J17
J19 J20
J23
J25
J18
céfazoline + lévofloxacine rifampicine + lévofloxacine
Saut de prise
J7