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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 43, Janvier – Avril 2014
SOMMAIRE
Editorial
L’ANSM innove sur la toile
Grossesse
Effets délétères des médicaments en fin de grossesse
A suivre
NORLEVO® et surpoids : risque d’inefficacité 3
Vos questions
Allongement du QT avec le citalopram et l’escitalopram : quelles conséquences en termes d’interactions médicamenteuses ?
Vos observations
Crises convulsives sous thiocolchicoside
Entérocolite nécrosante fulgurante et traitement par TEGELINE®

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
M. Bastide
J. Béné
J. Caron
J. Dekemp
S. Gautier
S. Lançon
J. Pamart
EDITORIAL
L’ANSM innove sur la Toile
Vous l’avez peut-être remarqué, quelques nouveautés sont présentes sur le site
internet de l’ANSM (ansm.sante.fr), avec notamment :
– La possibilité (enfin, diront certains) de déclarer vos effets indésirables « en ligne » !
Désormais un nouvel onglet apparait sur la page d’accueil du site, permettant aux
professionnels de santé, aux patients, ainsi qu’aux laboratoires pharmaceutiques de
déclarer un effet indésirable, en quelques clics. L’observation se complète via le site
internet et l’indication de votre numéro de département permet le transfert instantané
de votre observation au Centre Régional de Pharmacovigilance dont vous dépendez. Il
vous est également possible d’ajouter à cette observation des documents en pièces
jointes (comptes rendus d’hospitalisation ou de consultations, résultats de bilans
biologiques, imagerie médicale…) ;
– La présence d’une nouvelle source d’information sur le médicament dénommée
« Base de données publique des médicaments », à destination du grand public et des
professionnels de santé. Cette base de données permet d’accéder, à partir du nom de
spécialité du médicament ou de sa dénomination commune internationale, à des
données « administratives et scientifiques ». Le premier volet, correspondant à la
« Fiche Info », permet d’accéder aux données « administratives » du médicament, à
savoir la date d’AMM, le SMR, l’ASMR, etc. Le deuxième onglet donne accès au Résumé
des Caractéristiques du Produit officiel (RCP) mais également à la notice du
médicament, ce qui peut s’avérer utile pour certains patients (les RCP et notices des
AMM européennes issues de la procédure d’enregistrement dite centralisée n’étant
pas sous la maîtrise de l’ANSM, ces documents sont accessibles grâce à un lien qui
renvoie sur le site de l’Agence Européenne du Médicament – EMA) ;
– D’autres nouveautés ont également vu le jour avec notamment un nouveau moteur
de recherche, un compte Twitter – pour les plus initiés –, et la création d’un lien
spécifique dédié aux Recommandations Temporaires d’Utilisation (RTU) ;
– Citons enfin la publication du numéro 1 de la newsletter du guichet innovation, dans
la continuité du bulletin « Initiatives – Innovation ». Cette lettre portera sur des
informations à la fois scientifiques et réglementaires sur les porteurs de projets et les
structures d’accompagnement de la recherche et de l’innovation des produits de santé.
A découvrir !
ERRATUM
Nul n’est à l’abri d’une erreur et, malgré des relectures attentives et nombreuses,
nous avons écrit dans le dernier éditorial que le millepertuis était inhibiteur
enzymatique. Il s’agit bien sûr, et vous l’aurez rectifié de vous-même, d’un inducteur
enzymatique. Au temps pour nous !
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un
renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
Par mail : pharmacovigilance@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2014 ; janvier – avril : 43 2
Grossesse
Effets délétères des médicaments en fin de grossesse
Lorsque l’on évoque la prise de médicaments pendant la grossesse, les inquiétudes des parents et de
certains professionnels de santé portent souvent sur leur effet malformatif, les atteintes morphologiques se créant
principalement pendant la phase embryonnaire dite d’organogénèse du 13ème au 56ème jour après la conception.
Or, la prise de médicaments par la mère peut être responsable d’autres effets délétères pour l’enfant à venir
ou le nouveau-né. En effet, pendant la phase foetale (phase débutant lorsque la morphogénèse est terminée et au
cours de laquelle s’effectuent, et ce jusqu’à l’accouchement, la croissance, la maturation et la différentiation des
différents organes), les médicaments pris par la maman peuvent être responsables d’effets dits foetotoxiques. Ces
effets sont le plus souvent directement en rapport avec les propriétés pharmacologiques des médicaments reçues
par la maman et vont s’exercer sur le foetus mais aussi, après la naissance, chez le nouveau-né exposé jusqu’à
l’accouchement. Classiquement sont décrits des effets foetotoxiques avec les bêtabloqueurs, les AINS, les
glucocorticoïdes, les antidépresseurs, les IEC et ARAII, etc. qui peuvent, pour certains d’entre eux, être parfois de
révélation tardive après la naissance.
Un cas inhabituel et intéressant nous a été récemment rapporté au CRPV, concernant un bébé prématuré dont la
maman avait été traitée pendant toute la grossesse par de l’azathioprine (IMUREL®) et de la mésalazine (FIVASA®)
dans le cadre d’une maladie de Crohn. Cet enfant a présenté dès la naissance une anémie (hémoglobine : 10,6 g/dl)
et une neutropénie (500/mm3).
L’hématotoxicité de l’azathioprine et de la 6-mercaptopurine (6MP) est bien connue (des leucopénies et/ou
thrombocytopénies sont fréquemment rapportées chez les patients traités et plus rarement des anémies), liée en
grande partie à l’effet myélosuppresseur de leurs métabolites 6 thioguanine-nucléotides (6TGN). Pour rappel,
l’azathioprine (AZA) est rapidement métabolisée dans l’organisme par une réaction non enzymatique en 6
mercaptopurine (6MP). La 6MP est ensuite elle-même métabolisée selon plusieurs voies enzymatiques
compétitives. Une d’entre elles conduit à la formation de métabolites actifs, les 6TGN par l’intermédiaire de
l’hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase (HGPRT). Une autre voie transforme la 6MP en dérivé méthylé
par l’intermédiaire de la thiopurine S méthyltransférase (TPMT). Il existe une relation inverse entre l’activité de la
TPMT et le taux de 6TGN. Plus l’activité TPMT est faible, plus le taux de 6TGN est élevé. Les taux de 6TGN
décroissent de manière significative chez la femme enceinte en raison d’une plus forte activité TPMT.
En ce qui concerne plus particulièrement la grossesse, un article (1) a mesuré l’exposition du foetus aux
thiopurines (AZA et 6MP). Dans cette étude portant sur 30 femmes enceintes traitées par AZA ou 6MP, les auteurs
ont effectué des dosages sanguins maternels des 6TGN à la fin de chaque trimestre et à la délivrance, et chez les
nouveaux-nés dans le sang du cordon au moment de la délivrance. On retrouve chez tous les bébés des taux non
négligeables de 6TGN, corrélés positivement avec les taux de la maman et correspondant (en moyenne) à la moitié
des taux maternels. Pour 16 bébés, un dosage d’hémoglobine a été effectué et a montré que 10 d’entre eux
présentaient une anémie (dont 2 qui avaient conjointement une thrombocytopénie). Or, les concentrations
érythrocytaires moyennes en 6TGN de ces 10 bébés étaient plus élevées que celles des bébés non anémiés (100
versus 35 pmol/8×108 RBC (red blood cell). Une étude expérimentale (2) ayant montré que le placenta ne
métabolisait pas la 6MP, les métabolites retrouvés chez le foetus sont donc vraisemblablement issus du
métabolisme maternel, ce d’autant que l’AZA et la 6MP ne traversent pas la barrière placentaire.
Par ailleurs, la mésalazine exerce principalement une action locale au niveau intestinal mais, lors des
traitements au long cours, 20% de la dose administrée est absorbée et passe donc dans la circulation systémique.
Or, la mésalazine, par un mécanisme discuté, est susceptible d’augmenter la formation de 6TGN et d’accroître ainsi
le risque de myélotoxicité (4).
Une bonne connaissance des effets pharmacologiques (pharmacodynamiques et pharmacocinétiques) des
traitements reçus par la maman pendant la grossesse s’avère donc indispensable afin de pouvoir anticiper
d’éventuels effets foetotoxiques et néonataux.
(1) Gut 2014 ;63:451-7
(2) Reprod Toxicol 2011;32:349-53
(3) Endocr Rev 2009;30:753-89. doi: 10.1210/er.2008-0014. Epub 2009 Oct 16
(4) Inflamm Bowel Dis 2006;12:251-7
Brev Pharmacovig 2014 ; janvier – avril : 43 3
Vos questions :
Allongement du QT avec le citalopram et
l’escitalopram : quelles conséquences en termes
d’interactions médicamenteuses ?
Le citalopram (SEROPRAM®) et l’escitalopram
(SEROPLEX®), énantiomère actif du citalopram, sont
deux antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine pour lesquels l’ANSM a déjà communiqué,
à plusieurs reprises, des recommandations de
prescription en raison de la mise en évidence, avec
ces produits, d’un allongement dose-dépendant de
l’intervalle QT. Cet effet serait dû à un métabolite de
ces molécules, le didesméthylcitalopram qui, en
inhibant les canaux potassiques et calciques
cardiaques, pourrait entraîner, à forte concentration,
une bradycardie, un allongement du QT et la
survenue de torsades de pointes (1). La formation du
métabolite se ferait principalement au niveau
hépatique, via l’isoenzyme CYP2C19. Or, il existe un
polymorphisme génétique de cet isoenzyme qui
pourrait expliquer des variations interindividuelles
susceptibles de conduire, dans le cas d’un
métaboliseur rapide et/ou à forte posologie, à un taux
sérique élevé de didesméthylcitalopram, favorisant
ces complications cardiaques.
Les dernières recommandations concernant
l’allongement de l’espace QT ont conduit à réduire la
posologie quotidienne maximale de ces molécules,
qui ne doit désormais pas être supérieure à 40 mg,
voire 20 mg chez certains patients à risque comme les
insuffisants hépatiques. Ces traitements sont par
ailleurs contre indiqués chez les patients présentant
un allongement acquis ou congénital de l’espace QT.
De plus, la prudence est nécessaire chez les patients à
haut risque de développer des torsades de pointes
(infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque
congestive etc.).
Enfin, le citalopram et l’escitalopram sont, sur
décisions européenne de 2011, contre indiqués avec
tous les médicaments connus pour être responsables
d’un allongement de l’espace QT (3). La liste
complète de ces médicaments peut être consultée sur
le site de l’ANSM (3).
Au total, la prescription ou la délivrance de citalopram
et d’escitalopram nécessite de tenir compte des
antécédents du patient, de respecter les posologies
maximales préconisées et de s’informer des
traitements concomitants qui seront pris.
Inversement, chez un patient traité par citalopram ou
A suivre…
NORLEVO® et surpoids : risque d’inefficacité
Le NORLEVO® (lévonorgestrel) ou « pilule du lendemain »
est utilisé dans le cadre d’une contraception d’urgence qui
agit en retardant l’ovulation. Il est dispensé sans
prescription médicale dans les pharmacies, les centres de
planning et d’éducation familiale et dans les infirmeries
scolaires.
A la suite d’une publication (1) rapportant une moindre
efficacité du lévonorgestrel chez les femmes obèses, le
laboratoire HRA Pharma, qui commercialise le NORLEVO®,
a soumis à l’évaluation européenne les données issues de
2 larges études cliniques. L’évaluation, finalisée en
novembre 2013, a confirmé que l’efficacité du
lévonorgestrel était réduite chez les femmes de plus de 75
kg et que cette molécule était inefficace chez les femmes
ayant un poids supérieur à 80 kg.
L’ANSM recommande désormais que les femmes pesant
plus de 80 kg et ayant besoin d’une contraception
d’urgence n’utilisent plus de lévonorgestrel, mais
consultent le plus rapidement possible leur médecin afin
d’envisager une des 2 autres alternatives soumises à
prescription médicale (2): mise en place d’un dispositif
intra utérin au cuivre ou prescription d’une pilule
d’urgence, l’ulipristal 30 mg (ELLAONE®).
Signalons cependant que la publication sur laquelle
s’appuie la décision concernant le lévonorgestrel (1)
rapportait aussi, mais dans une moindre mesure, une
moins bonne efficacité de l’ulipristal en cas d’obésité et
une inefficacité totale en cas d’obésité sévère. On peut
donc s’attendre également, dans un futur proche, à une
restriction des indications en ce qui concerne l’ulipristal…
(1) Contraception 2011;84:363-7
(2) http://ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-
Points-d-information/NORLEVO-levonorgestrel-un-effetcontraceptif-
reduit-chez-les-femmes-dont-le-poids-estsuperieur-
ou-egal-a-75-kg-Point-d-information
escitalopram, les différents acteurs de santé du patient
doivent veiller au respect des contre-indications du
produit, notamment en termes d’interactions avec les
médicaments allongeant l’intervalle QT.
(1) J Med Toxicol 2008 ;4:101-5
(2) http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Lettresaux-
professionnels-de-sante/Citalopram-et-escitalopram-
Allongement-dose-dependant-de-l-intervalle-QT-Lettre-auxprofessionnels-
de-sante-information-actualisee-le-9-12-2011
(3) http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/
2a67d62293cf0d02cf55a51330ce74b9.pdf
Brev Pharmacovig 2014 ; janvier – avril : 43 4
Vos Observations : Crises convulsives sous thiocolchicoside
Une jeune femme de 32 ans, présentant parmi ses antécédents une épilepsie temporale gauche bien équilibrée par le
traitement antiépileptique, une tachycardie sinusale et un asthme allergique, est traitée au long cours par ZONEGRAN®
(zonisamide) 300 mg/j, KEPPRA® (lévétiracétam) 3 g/j, URBANYL® (clobazam) 20 mg/j, PROCORALAN® (ivabradine) 7,5
mg/j, cétirizine 10 mg/j, et SYMBICORT® (budésonide). Le 1er juillet 2013, un traitement par MIOREL® (thiocolchicoside)
est prescrit dans le cadre de lombalgies. A partir de cette date, des crises d’épilepsie répétées surviennent (au moins
une par jour) et la patiente est finalement hospitalisée le 27 juillet pour une crise d’épilepsie généralisée. Le MIOREL®
est alors arrêté et du LAMICTAL® (lamotrigine) 25 mg/j est instauré, s’accompagnant de la disparition des crises
d’épilepsie.
Nos commentaires : Le thiocolchicoside peut effectivement être à l’origine de convulsions ou de récidives de crises
convulsives chez des patients épileptiques traités efficacement.
Dans la littérature, une dizaine de cas de crises d’épilepsie sous thiocolchicoside sont décrits (1 et 2), dont certains chez
des patients aux antécédents de crises d’épilepsie mais qui n’avaient plus présenté de crises depuis des années (2).
La Base Nationale de Pharmacovigilance comporte une quinzaine de cas de convulsions chez des patients ayant reçu du
thiocolchicoside. Dans deux de ces cas, le thiocolchicoside était le seul médicament considéré comme suspect : ces deux
cas concernaient des patients épileptiques bien équilibrés jusqu’alors et pour lesquels l’arrêt du thiocolchicoside avait
permis la guérison des symptômes. Dans tous ces cas, les délais de survenue de ces crises sont rapides, de quelques
heures à dix jours après l’introduction du traitement. Le mécanisme impliqué dans ces effets indésirables reste mal connu
et plusieurs hypothèses sont évoquées impliquant des actions directes ou indirectes du thiocochicoside sur certains soustypes
de récepteurs GABAA (1).
Cet effet indésirable, qui reste cependant rare, mérite à notre avis d’être connu.
(1) Epileptic seizure after treatment with thiocolchicoside. Ther Clin Risk Manag 2009;5:635-7
(2) Epileptic seizures after treatment with thiocolchicoside. Epilepsia 2001;42:1084-6
Entérocolite nécrosante fulgurante et traitement par TEGELINE®
Un bébé prématuré, né à 34 semaines d’aménorrhée et 3 jours (poids : 2250 gr – taille : 40 cm) d’une mère atteinte
d’un purpura thrombopénique auto-immun, présente au troisième jour de vie (J3) une thrombopénie (plaquettes à 23
G/l). Un traitement basé sur une cure de 48 heures de TEGELINE® (immunoglobuline humaine normale) est débuté à J4.
A J5, le taux de plaquettes remonte à 73G/l. Ce même jour (J5) à 5 heures du matin, le bébé présente des rectorragies
et est mis en arrêt alimentaire (il était alimenté par lait maternel). Le bilan infectieux s’avère négatif. Dans les heures qui
suivent, l’état clinique du bébé se dégrade rapidement avec installation en fin de matinée d’un état de choc, alors que
les images radiologiques montrent une pneumatose intestinale. Le bébé est alors transféré en réanimation où il est
intubé, ventilé, mis sous antibiotiques et sous traitement inotrope positif et remplissage, en raison d’un état de choc
réfractaire. Sur le plan digestif, l’entérocolite nécrosante évolue très rapidement avec apparition de flamèches (signe de
gravité) et nécessite une prise en charge chirurgicale qui va révéler un intestin grêle préperforatique sur sa quasi-totalité
avec une thrombose veineuse dans le méso et un côlon transverse nécrosé et perforé. Les prélèvements
bactériologiques réalisés sur l’hémopéritoine reviendront positifs à E.Coli. Sur le plan hématologique, on note en plus
de la thrombopénie une coagulation intravasculaire disséminée et une anémie. Au décours de la chirurgie, une
importante dégradation cardiorespiratoire intervient avec une bradycardie extrême et le bébé décède d’un arrêt
cardiaque.
Nos commentaires : La physiopathologie de l’entérocolite nécrosante est en général multifactorielle ; elle implique des
causes ischémiques et/ou infectieuses, mais il existe aussi des facteurs de risque, incluant notamment la prématurité (en
raison de l’immaturité intestinale et de la prolifération bactérienne) (1) et le faible poids de naissance. Les modifications
du débit sanguin au niveau intestinal constituent par ailleurs un facteur majeur de survenue d’une entérocolite
nécrosante. Or, les perfusions d’immunoglobulines peuvent interférer sur le débit sanguin intestinal car elles provoquent
rapidement après l’administration une augmentation plasmatique des cytokines pro inflammatoires pouvant modifier la
tonicité vasculaire. De plus, les solutions d’immunoglobulines sont hypervisqueuses ce qui augmente le risque de
thrombose, notamment intestinale. La littérature médicale rapporte ainsi plusieurs cas d’entérocolites nécrosantes chez
des bébés prématurés traités par immunoglobulines. Ainsi, une étude rétrospective (2) sur 167 bébés ayant reçu des
immunoglobulines dans le cadre d’un ictère hémolytique d’origine iso-immune a rapporté 11 cas d’entérocolites
nécrosantes (contre 1 seul cas dans le groupe des 325 bébés n’ayant pas reçu d’immunoglobulines). La survenue de ces
entérocolites nécrosantes a eu lieu entre 2 et 96 heures après l’administration des immunoglobulines.
Cet évènement indésirable grave, qui ne figure pas dans la monographie française, mérite d’être connu et doit inciter à
la prudence dans la prescription d’immunoglobulines chez un bébé. Les indications doivent donc être bien pesées. Par
ailleurs, pour réduire les effets liés à l’hyperviscosité de la solution d’immunoglobuline, la perfusion doit être lente d’une
durée d’au moins 4 heures.
(1) Acta Paediatr 2009;98:1214-7 ; (2)Pediatrics 2010;125:139-44