Télécharger les Brèves de pharmacovigilance n°44 en pdf en cliquant sur le logo ci-dessus
Retrouvez toutes les autres Brèves de pharmacovigilance !

Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 44, avril – juin 2014
SOMMAIRE
Editorial
Médicaments en rupture de stock : quels risques pour le patient ?
Vos questions
Les pilules oestroprogestatives peuvent-elles être à l’origine d’un angioedème ?
A suivre
Pradaxa® (dabigatran) et ulcères oesophagiens et/ou gastroduodénaux
Protamine et choc anaphylactique : Rôle des insulines ?
Littérature
Comprimés effervescents et apport sodé
Vos observations
Rhabdomyolyse sous statine et acide fusidique

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
C. Castagnet
J. N. Chatelet
J. Dekemp
S. Gautier
B. Lelièvre
J. Pamart
M. Rochoy
EDITORIAL – Médicaments en rupture de stock : quels risques pour le patient ?
Nous sommes régulièrement sollicités par des professionnels de santé et des patients
pour des problèmes en lien avec des ruptures de stock de médicaments. Deux
exemples récents peuvent illustrer ce problème :
– La rupture de stock d’Ascabiol® (sulfirame – benzyle benzoate), utilisé dans le
traitement de la gale, a posé le problème du traitement des nourrissons de moins de
un an. En effet, le Sprégal® aérosol (esdépalléthrine – butoxyde de pipéronyle) peut
être proposé en alternative thérapeutique mais est contre-indiqué chez le nourrisson
asthmatique. Par ailleurs l’Antiscabiosum® (benzyle benzoate), spécialité allemande
importée en remplacement de l’Ascabiol®, est contre-indiqué chez le nourrisson de
moins de un an (alors qu’il s’agit du même principe actif que l’Ascabiol® !). Cette
situation complexe a conduit la pharmacie de l’hôpital Robert Debré à Paris, à proposer
un algorithme spécifique de prise en charge comprenant l’utilisation de produits en
Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) (1).
– Le cas d’une jeune femme, traitée par Di-Hydan® (phénytoïne base) pour une
épilepsie pharmaco-résistante, très inquiète de la nouvelle rupture de stock
concernant cette spécialité. Déjà confrontée à une rupture de stock en 2012, le switch
vers la Diphantoïne® (phénytoïne sodique), alternative préconisée par l’Agence
Nationale de Sécurité du médicament et des Produits de Santé, avait entrainé chez
cette jeune femme une réapparition des crises justifiant plusieurs hospitalisations. La
remise à disposition du Di-Hydan® avait permis une ré-équilibration de son épilepsie
avec la reprise d’une activité professionnelle.
Les ruptures de médicaments sont de plus en plus fréquentes. Les causes sont
multiples (rupture de stock du fabricant : problèmes de qualité, rythme de production,
regroupement des sites de production…ou rupture d’approvisionnement pour le
pharmacien : problème momentané de distribution du produit) (2). Aux Etats-Unis,
elles concerneraient plus volontiers les médicaments génériques injectables,
couteraient plusieurs centaines de millions de dollars par an avec pour conséquences
au moins 15 décès documentés pour le moment (3). En France, la déclaration de
rupture de médicament est obligatoire. Un dialogue avec les industriels permet en
général d’améliorer la gestion du risque et de proposer des alternatives
thérapeutiques, notamment lors d’une rupture prolongée (4).
Malheureusement, comme nous le montrons ici, les alternatives thérapeutiques
proposées, quand il y en a, ne sont pas toujours adaptées, et ne permettent pas
toujours d’éviter des conséquences parfois graves pour les patients.
(1) Arch Pediat. 2014 Apr 22. doi: 10.1016/j.arcped.2014.03.001. [Epub ahead of print]
(2) L’observatoire la lettre de l’Académie nationale de pharmacie 2012;23
(3) Mayo Clin Proc 2014;89(3):361-73
(4) Ann Pharm Fr 2011;69:241-2.
4ème Journée Régionale de Pharmacovigilance/Addictovigilance
le 15 octobre 2014 de 9h00 à 17h00 sur le thème
« Pharmacovigilance et Dermatologie ».
Vous pouvez vous inscrire (gratuitement) à l’aide du coupon ci-joint.
Nous vous y attendons nombreux.
Brev Pharmacovig 2014 ; avril-juin : 44 2
Vos Questions : Les pilules oestroprogestatives peuvent-elles être à l’origine d’un angioedème ?
Cette question fait suite à l’observation d’angioedèmes récurrents chez une femme de 46 ans qui présente
parmi ses antécédents une hypertension artérielle, des migraines basilaires et un terrain allergique depuis
son enfance, ainsi que plusieurs épisodes d’angioedèmes avec ou sans urticaire (ses enfants ont également
des antécédents d’angioedème et d’urticaire). Elle est traitée depuis quelques années par un contraceptif
oral LEELOO® (lévonorgestrel, éthinyloestradiol) et un traitement par COVERSYL® (périndopril) a été initié
récemment. Une quinzaine de jours après l’initiation de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), la
patiente a présenté un épisode d’angioedème, sans urticaire, plus atypique que les précédents et ayant
mal répondu à la corticothérapie. Les bilans montrent un déficit modéré en C1 inhibiteur fonctionnel et un
C1 inhibiteur quantitatif normal. La patiente n’était pas porteuse de mutation sur le gène codant le facteur
12 (mutation retrouvée chez 15 à 20% des patients présentant un angioedème bradykinique héréditaire de
type III). Un déficit fonctionnel transitoire en C1 inhibiteur lié à la pilule oestroprogestative et aggravé par
le périndopril est évoqué. Le périndopril est alors arrêté, et le contraceptif remplacé par un stérilet. Des
examens complémentaires réalisés 2 mois plus tard retrouvent un C1 inhibiteur normal en dosage et en
fonction.
Dans la littérature plusieurs cas d’angioedèmes sous contraception orale sont décrits (1, 2). Les patientes
présentaient un déficit en C1 inhibiteur fonctionnel avec un taux de C1 inhibiteur normal, et l’arrêt de la
pilule permettait une régression de l’angioedème et une normalisation du taux de C1 inhibiteur fonctionnel.
La Base Nationale de Pharmacovigilance contient 5 cas d’angioedème sous éthinylestradiol, dont 4 cas où
le contraceptif était le seul médicament suspecté. Le délai de survenue variait de 1 jour jusqu’à 6 mois
après l’introduction du traitement. Ce risque est également mentionné dans les monographies des
contraceptifs oestro-progestatifs et notamment dans un contexte d’angioedème héréditaire avec un risque
d’induction ou d’exacerbation de ces manifestations. Une étude réalisée chez 516 femmes qui présentent
des angioedèmes récurrents, montre ainsi que 44 % de ces angioedèmes apparaissent alors que la femme
est traitée par contraceptif oestroprogestatif (81%) ou traitement hormonal substitutif (14%) ou par les
deux (5%) [2]. Dans 45% des cas, ces angioedèmes étaient associés à une urticaire. Un angiodème
héréditaire est évoqué dans 31 % des cas. Dans 2% des cas, l’angioedème apparaissait à l’administration
concomitante d’un IEC. Enfin, une cause idiopathique est attribuée dans 22 % des cas.
L’une des hypothèses évoquées dans l’apparition de ces angioedèmes est l’effet des oestrogènes sur la
synthèse et la dégradation de la bradykinine. En effet, le C1 inhibiteur peut être diminué par les
oestrogènes par clivage protéolytique, ce qui aboutit à une élévation du taux de bradykinine (3). La
survenue d’angioedème est également bien décrite avec les IEC (incidence de 0,1 à 0,5 %) et apparaît
généralement dans les 3 premières semaines de traitement mais peut aller jusqu’à plusieurs années.
Dans le cas que nous décrivons, cet épisode d’angioedème déclenché par l‘introduction de l’IEC a pu être
favorisé ou majoré par le contraceptif oral.
Ce cas est l’occasion de rappeler que les contraceptifs oraux peuvent être à l’origine d’une induction ou
d’une exacerbation d’angioedème héréditaires ou acquis. Aussi, chez les patientes présentant un
antécédent d’angioedème héréditaire ou acquis, la prise de contraceptifs progestatifs devrait peut-être être
privilégiée.
(1) Presse Med 2000;29:640-4; (2) Am J Med 2003;29:4-8; (3) Dermatology 2012;225(1):62-9.
A suivre… Pradaxa® (dabigatran) et ulcères oesophagiens et/ou gastroduodénaux
Il semblerait que l’acide tartrique contenu dans les gélules de Pradaxa® puisse être responsable d’un effet
ulcérogène (1). Des cas de la littérature médicale, publiés en 2012 et 2013, rapportent ainsi des ulcères survenus
sous Pradaxa®(2). Cet effet est rapporté comme rare à peu fréquent en fonction des études mais doit à notre avis,
être gardé en mémoire. En effet, s’il est bien connu que l’action anticoagulante est responsable des hémorragies
digestives liées à l’utilisation de ces produits, il est moins connu que les excipients de certains d’entre-eux puissent
avoir un effet ulcérogène.
(1) Connolly, S. J., & al. New England Journal of Medicine 2009, 361(12), 1139-1151.
(2) Singh, S. & al. BMJ case reports 2013.doi: 10.1136/bcr-2013-009139.
Brev Pharmacovig 2014 ; avril-juin : 44 3
A suivre …
Protamine et choc anaphylactique : Rôle des insulines ?
Les chocs anaphylactiques au sulfate de protamine, utilisé
comme antidote à l’héparine dans le cadre d’un
surdosage ou en chirurgie cardiovasculaire pour
antagoniser l’effet de l’héparine au décours de la
circulation extracorporelle, sont rares mais peuvent être
graves, perturbant de façon inopinée la prise en charge
des patients. Certains facteurs peuvent favoriser ces
réactions redoutées et notamment un antécédent de
traitement par insuline. En effet, il existe des formes
d’insuline associées à de la protamine : l’insuline-NPH
(Neutral protamine hagedorn-insuline) ou l’insuline zincprotamine.
La protamine permet d’augmenter la demi-vie
de l’insuline et de créer des insulines à action
intermédiaire ou lente (INSULATARD®, UMULINE®,
UMULINE PROFIL®, MIXTARD®, NOVOMIX®, HUMALOG®).
Ces insulines peuvent entraîner chez certains patients une
sensibilisation à la protamine, malgré les faibles doses
administrées. Un article qui a fait la revue des chocs
anaphylactiques en chirurgie cardiaque a ainsi retrouvé
que 0,6 à 2% (selon les études) des patients diabétiques
sous NPH-insuline ayant subi une chirurgie
cardiovasculaire avaient présenté une réaction à la
protamine dans ce cadre, soit une incidence 10 à 30 fois
supérieure à celle observée dans une population générale
non traitée par insuline-protamine (1). Ces sensibilisations
peuvent être observées à tout âge, y compris chez le
jeune enfant diabétique (2). L’analyse des notifications de
la Base Nationale de Pharmacovigilance met en évidence
deux cas de choc anaphylactique chez des patients
diabétiques traités par insuline-protamine, survenant
après une injection de sulfate de protamine au décours
d’une endartériectomie carotidienne. La reprise pour l’un
des patients de son traitement par UMULINE® a conduit à
une hypotension, conduisant à l’arrêt définitif de cette
insuline.
L’allergie à la protamine nécessite une attitude préventive
chez ces sujets diabétiques traités par de l’insuline
protamine. Ils devraient idéalement bénéficier d’un test
cutané et d’un dosage des anticorps spécifiques en
préopératoire. Une prémédication par corticoïdes et
antihistaminiques pourrait également réduire les effets de
la protamine (3).
(1) Anesth Analg 2008 ;106 :392-403 ; (2) Rev Franc allergol
Immunol Clin 1988;28:173-5 ; (3) Ann Pharm Franc
2014 ;72 :143-5
Littérature : Comprimés effervescents et apport
sodé.
L’excès d’apport en sel ordinaire (chlorure de sodium)
représente un problème de santé publique dans le
monde entier, puisqu’il constitue un facteur de risque
d’hypertension artérielle, de maladies
cardiovasculaires et d’accident vasculaire cérébral (1).
Même si l’Organisation Mondiale de la Santé
recommande une consommation quotidienne de sel
inférieure à 5 g (soit l’équivalent d’une cuillère à café
de sel par jour) afin de prévenir les maladies
cardiovasculaires, les autorités sanitaires et de sécurité
sanitaire des aliments conviennent que la
consommation de sel de la majorité des Européens est
en fait de 8 à 11 g par jour et dépasse donc largement
le niveau recommandé.
A l’heure où des efforts sont réalisés, notamment par
l’intermédiaire des fabricants d’aliments préparés,
pour limiter l’apport en sel, on peut s’étonner de la
quantité importante de bicarbonate de sodium
présente dans certaines formulations pharmaceutiques
comme les comprimés effervescents, les comprimés
dispersibles et solubilisables, et dès lors se poser la
question de leur impact sur la santé des patients. A
titre informatif, un comprimé de DOLIPRANE®
effervescent contient 408 mg de sodium. Lors d’un
traitement par 4 g par jour de cette spécialité, la dose
quotidienne apportée de sel est donc de 1,63 g soit un
peu plus de la moitié de l’apport journalier
recommandé.
Une étude de cohorte récente (2) réalisée au Royaume
Uni a comparé la survenue d’évènements
cardiovasculaires entre un groupe de patients recevant
des traitements dont la formulation est riche en sel et
un groupe témoin n’en recevant pas. Pour cette étude,
les auteurs ont ainsi répertorié 24 traitements
différents existants à la fois sous forme standard (pour
le groupe témoin) et sous forme effervescente,
dispersible ou solubilisable et ont inclus un total de
1 292 337 patients ayant reçu (par l’intermédiaire d’au
moins 2 prescriptions) l’une ou l’autre de ces formes.
Les patients entraient dans l’étude au moment de leur
première prescription et le suivi moyen était de 7 ans.
L’analyse des résultats a montré que l’exposition aux
formulations riches en sel augmentait la survenue
d’évènements cardiovasculaires, notamment la
survenue d’accident vasculaire cérébral non fatal (OR
1,22 ; IC95% 1,16-1,29) et la survenue d’hypertension
artérielle (OR 7,18 ; IC95% 6,74-7,65).
Il ressort de ces éléments que la teneur en sels de
sodium des formulations pharmaceutiques devrait être
clairement mentionnée sur les boites de médicaments
afin d’être mieux prise en compte par les
professionnels de santé et les patients.
Par ailleurs, les formulations effervescentes, dispersibles
ou solubilisables devraient à notre avis être
systématiquement évitées lorsqu’un équivalent sans sels
de sodium ou à faible teneur en sodium existe.
(1) BMJ. 2013 Apr 3;346:f1326. doi: 10.1136/bmj.f1326
(2) BMJ. 2013 Nov 26;347:f6954. doi: 10.1136/bmj.f6954
Brev Pharmacovig 2014 ; avril-juin : 44 4
Vos Observations :
Rhabdomyolyse sous statine et acide fusidique.
Au Comité Technique de Pharmacovigilance de mars 2014, le CRPV de Saint-Etienne rapportait un cas très intéressant
de rhabdomyolyse apparue après un traitement d’un mois par acide fusidique pour une ostéite du pied chez un patient
de 83 ans traité par atorvastatine, ayant conduit à une insuffisance rénale aiguë et au décès du patient (sepsis et
comorbidités associés).
Les statines provoquent, on le sait des myalgies (0,7% à 3% des patients), et des rhabdomyolyses (3 pour 100 000
patients-années) (1). Une interaction au niveau du métabolisme hépatique des statines accroit ce risque :
administration concomitante de fibrates (probable inhibition de la voie de glucuronidation), d’antifongiques azolés, de
macrolides, d’inhibiteurs des protéases du VIH, d’amiodarone, de certains inhibiteurs calciques ou de jus de
pamplemousse (tous inhibiteurs du cytochrome P450 3A4).
L’acide fusidique est principalement utilisé pour ses propriétés antistaphylococciques (antibiotique bactériostatique).
Mis sur le marché en 1962, il regagne de l’intérêt en raison de l’émergence d’infections résistantes. Il est prescrit en
crème et pommade (FUCIDINE® : 1 207 000 prescriptions annuelles en France), en gel ophtalmique (FUCIPHTALMIC® :
515 000 prescriptions annuelles) ou en comprimés et suspension buvable (FUCIDINE® : 257 000 prescriptions annuelles).
Cette voie systémique est employée dans les infections cutanées (55% des prescriptions), les infections ostéo-articulaires
à Staphylocoque (spondylodiscite, ostéomyélite, arthrite…) et les surinfections bronchiques à Staphylocoque au cours de
la mucoviscidose (2).
L’acide fusidique majore la concentration plasmatique des inhibiteurs de protéases anti-VIH (ritonavir, saquinavir) et
pourrait majorer celle des opioïdes.
Il interagit également avec les statines en augmentant le risque d’atteinte musculaire et notamment de rhabdomyolyse.
Dromer et al. ont mis en évidence cette interaction pour la première fois en 1992 avec la simvastatine (3) puis d’autres
cas ont été décrits avec l’atorvastatine (1, 4), et avec des posologies variables de statines (10 à 40 mg).
La Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) compte 22 cas d’atteintes musculaires sous acide fusidique et statines,
dont 13 avec l’atorvastatine. En général, la rhabdomyolyse survient entre 15 jours et 6 semaines après l’introduction de
l’acide fusidique chez un patient déjà sous statine. En dehors des cas létaux (4/14 cas dans la littérature), la myolyse
régresse en une semaine après l’arrêt de l’antibiotique. Cette atteinte peut également survenir en cas d’introduction
synchrone (un cas dans la BNPV, avec un délai de survenue de la rhabdomyolyse de 40 jours).
Le mécanisme de l’interaction est inconnu. L’acide fusidique n’inhibe pas le cytochrome P450 3A4, ni la protéine de
transport OATP1B1 (Organic Anion-Transporting Polypeptide membre 1B1) mais pourrait inhiber la voie de la
glucuronidation (mécanisme comparable à celui retenu pour l’interaction des fibrates avec les statines).
Chez un patient sous statine, l’acide fusidique par voie systémique est contre-indiqué dans ses indications cutanées
(arrêt de la statine pendant la courte durée du traitement et 7 jours après) et déconseillé dans ses indications ostéoarticulaires
(un arrêt prolongé de la statine n’étant pas selon certaines études recommandé) (5). Cette interaction n’est
pas reprise dans tous les RCP des différentes statines : par exemple, le RCP du ZOCOR® (simvastatine) ne la mentionne
pas alors qu’elle est bien citée au niveau du thésaurus des interactions médicamenteuses de l’ANSM (6). Une attention
toute particulière doit donc être portée à cette association déconseillée, voire contre-indiquée, qui sera revue
prochainement par le groupe interaction de l’ANSM.
(1) Am J Kidney Dis 2010;56:e11-e15.
(2) http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1069667/fr/fucidine-fucithalmic
(3) Revue du rhumatisme et des maladies ostéo-articulaires 1992 ; 59 : 281-283.
(4) Rev Méd Interne 2013;34:39-41.
(5) http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Point-d-information-sur-les-dossiers-discutes-en-commission-d-AMMSeance-
du-jeudi-21-juillet-2011-Communique
(6) http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/2a67d62293cf0d02cf55a51330ce74b9.pdf
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : pharmacovigilance@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2014 ; avril-juin : 44 5
INSCRIPTION à la 4ème JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
15 octobre 2014 à Lille
(Amphithéâtre C de l’institut Gernez Rieux au CHRU)
Thème : Pharmacovigilance et Dermatologie (pré-programme joint)
Nom :…………………………………………………………………………………………………………………………..
Prénom : ……………………………………………………………………………………………………………………..
Profession : ………………………………………………………………………………………………………………..
Adresse : ……………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………
Téléphone :…………………………………………………………………………………………………………………
Mail : …………………………………………………………………………………………………………………………..
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
□ Souhaite participer à la journée du 15 octobre 2014
□ Mangera au self de l’institut Gernez Rieux
Fait à ……………………………………. , le…………………………………………………………………………….
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 26 septembre 2014
En raison de la réorganisation du DPC, la gratuité de cette journée a été privilégiée plutôt que
sa labellisation
Brev Pharmacovig 2014 ; avril-juin : 44 6
PROGRAMME
4ème Journée Régionale de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance
15 Octobre 2014
« Pharmacovigilance et Dermatologie »
Amphithéâtre C de l’institut Gernez Rieux
CHRU de Lille
8h45 – Accueil des participants.
9h15 – Introduction (Pr CARON et Pr BORDET)
9h30 – 11h00 : Pharmacovigilance et dermatologie (1) :
· Dermatologie : Formes cliniques des toxidermies. Pr DELAPORTE, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille.
· Effets indésirables non dermatologiques des médicaments utilisés en dermatologie.
Pr CARON, CRPV du Nord-Pas de Calais.
11h00 – 11h15 : Pause
11h15 – 12h45: Pharmacovigilance et dermatologie (2)
· Médicaments photosensibilisants. Dr BONNEVALLE, Service de Dermatologie,
CHRU de Lille
· Tests cutanés. De quoi s’agit-il et quand les proposer ? Pr STAUMONT, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille

14h – 15h : Addictovigilance
· Actualités d’addictovigilance en dermatologie : mésusage, nouvelles drogues aux
effets dermatologiques…Dr DEHEUL, Dr CAOUS, Centre d’Evaluation et
d’Information sur les Pharmacodépendances du Nord-Pas de Calais.
15h – 15h15 : Pause
15h15 – 16h45 : Pharmacovigilance et dermatologie (3)
· Toxidermies graves : le cas particulier du DRESS. Pr STAUMONT, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille
· Actualités de pharmacovigilance en dermatologie. Dr GAUTIER, CRPV du Nord-Pas
de Calais
16h45 – 17h00 : Bilans des CRPV/CEIP – Tableau d’honneur 2013.
· Questions, réactions et conclusions. Dr AUFFRET, CRPV du Nord-Pas de Calais