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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 7, juillet-août 2002
SOMMAIRE
Editorial
Glitazones : comprendre leurs contre-indications
Littérature
Remise en cause du traitement hormonal substitutif de la ménopause?
Mise au point sur fluor et carie dentaire
Questions
La consommation d’aspartame est elle dangereuse pour la santé ?
Peut-on prescrire du tramadol à un patient traité par un IRS ?
Observations
Syndrome de Stevens-Johnson et tétrazepam
Hypoglycémie sous disopyramide : intérêt de la formule de Cockcroft
A suivre…
Interaction statines et clopidogrel
IRSS et incontinence urinaire

Editorial :comprendre les contre-indications des glitazones
Depuis le mois de juin 2002, une nouvelle classe médicamenteused’antidiabétiques oraux est disponible, les thiazolidinediones ou glitazones. Lapioglitazone (ACTOS®) et la rosiglitazone (AVANDIA®) activent desrécepteurs nucléaires intervenant dans la régulationde gènes impliqués dans lemétabolisme glucidique : les “peroxisome proliferator activated receptorsgamma” (PPARs γ). Ces glitazones agissent principalement en augmentant lasensibilité à l’insuline et sont inactives en son absence. Leur indication dans lediabète de type 2 (diabète non-insulino dépendant) est restreinte à uneutilisation uniquement en association avec un antidiabétique oral, chez despatients insuffisamment équilibrés par la metformine ou un sulfamidehypoglycémiant à dose maximale tolérée :
– en association avec la metformine uniquement chez les patients obèses,
– en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez lespatients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine estcontre-indiquée.
En France, les glitazones sont des médicaments d’exception et leurprescription initiale est réservée aux spécialistes en endocrinologie et maladiesmétaboliques ou en médecine interne. Leurs contre-indications sont justifiéespar des problèmes de pharmacovigilance :
– insuffisance cardiaqueou antécédents d’insuffisance cardiaque :expliquée par un risque de rétention hydrosodée, pouvant conduire à : (i)des oedèmes et une prise de poids, (ii) une anémie en partie attribuable àune hémodilution, (iii) une insuffisance cardiaque congestive.
– association à l’insuline: expliquée par la constatation d’une augmentationnette de l’incidence des rétentions hydrosodées et des insuffisancescardiaques dans les essais cliniques lorsque les glitazones ont étéassociées à l’insuline. A ce titre on peut rappeler quelques publicationsanciennes sur le risque de rétention hydrosodée avec l’insuline seule lorsde l’instauration du traitement (1,2,3).
– insuffisance hépatique: expliquée par quelques cas d’atteintes hépatiquesdécrits avec la pioglitazone et la rosiglitazone, mais surtout par le retraitdu marché pour hépatoxicité de la première glitazone commercialisée : latroglitazone. Un bilan biologique hépatique avant prescription et un suivirégulier des enzymes hépatiques est recommandé.
(1) BMJ 1979;2:177-8
(2) BMJ 1979;2:445
(3) Postgrad Med J 1986;62:665-8

Ont participé à la réalisation de ce numéro :
J. Caron
E. Couderc
C. Decourcelle
J. Dekemp
S. Gautier
J. Graveline
B. Hotin
C. de Sauvebeuf
J. Pamart
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Brèves de la Littérature
REMISE EN CAUSE DU TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF DE LA MENOPAUSE ?
Le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) est indiqué dans la correction de la carence oestrogénique et des symptômes liés au déficit en oestrogènes de la femme ménopausée.
Une étude prospective, menée aux Etats-Unis, a récemment montré qu’un THS par une association d’oestrogènes d’origine équine et d’acétate de médroxyprogestérone augmente le risque de cancer du sein, le risque thromboembolique, le risque d’accident cardiovasculaire et le risque d’accident vasculaire cérébral. L’excès de risque pour 10000 femmes traitées pendant un an correspond à 7 cas d’infarctus du myocarde, 8 cas d’accident vasculaire cérébral, 18 cas de thrombose veineuse profonde et 8 cas de cancer du sein supplémentaires. En revanche, ce THS diminue le risque de cancer colorectal et de fracture de la hanche, avec pour 10000 femmes traitées pendant un an, 6 cas de cancer colorectal et 5 cas de fracture de la hanche évités.
Ces données, même si elles méritent d’être relativisées puisqu’elles concernent une association oestrogènes/progestatif rarement prescrite en France, doivent conduire à une réévaluation du rapport bénéfice risque du THS. En effet, dans l’état actuel de nos connaissances, les risques ne peuvent pas être écartés pour les associations commercialisées en France. Aussi, il convient, au moment d’instaurer ou de renouveler un THS, de bien rechercher les éventuels contre-indications ou facteurs de risque qui pourraient remettre en cause la prescription.
JAMA2002;228:321-33
MISE AU POINT SUR FLUOR ET CARIE DENTAIRE :
La prescription systématique du fluor dans la prévention de la carie dentaire chez le nourrisson et l’enfant fait actuellement l’objet de débats en raison du risque de fluorose. La fluorose dentaire se caractérise par un aspect tacheté de l’émail dentaire et a pour origine un surdosage en fluor pendant plusieurs mois ou années au cours de la minéralisation des dents (du 3ème mois de vie in utero jusqu’à 12 ans). Les sources naturelles de fluor sont variées et comprennent notamment le sel de table fluoré, les eaux de distribution ou minérales, certains médicaments et les dentifrices. L’alerte provient des Etats-Unis et du Canada, à la suite d’une augmentation de la prévalence des formes légères de fluorose dans ces pays, sans doute associée à la forte teneur en fluor de leurs eaux de distribution. La situation est différente en France,
mais cette alerte a donné l’occasion à l’Afssaps de refaire le point sur l’intérêt de la supplémentation en fluor et les recommandations en vigueur.
La dose prophylactique de fluor dans la carie dentaire est de 0,05 mg/kg/j, sans dépasser 1 mg/j, tous apports fluorés confondus.
– dans les régions où l’eau de distribution contient plus de 0,3 mg/l de fluor (15 % de la population française) : aucune supplémentation n’est nécessaire
– dans les régions où l’eau de distribution contient moins de 0,3 mg/l de fluor: la supplémentation fluorée doit être maintenue en modulant la prescription selon l’âge (cf tableau ci-dessous)
AGE
SUPPLEMEN-
TATION
AUTRES SOURCES DE FLUOR
De 0 à 2 ans
Gouttes ou comprimés de façon systématique
Pour les biberons : utiliser de l’eau non fluorée ou à faible teneur en fluor (indiquée apte à la consommation des bébés)
De 2 à 6 ans
A adapter en fonction des autres apports
Eau
Sel de table
Dentifrice (fluor < 450 ppm) A partir de 6 ans N'est plus nécessaire Eau Sel de table Dentifrice D'autre part, la supplémentation chez la femme enceinte n'apporte aucun bénéfice chez l'enfant pour sa dentition provisoire et définitive. Au total, en dehors du nourrisson, un bilan personnalisé des apports journaliers en fluor, avant toute prescription d'une supplémentation, doit permettre de limiter le risque de survenue de fluorose. http://afssaps.sante.fr/htm/11/11000.htm Brev Pharmacovig 2002 juillet-août; 7 2 Si vous observez un effet indésirablegrave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament : N’hésitez pas à nous contacter . Tel : 03.20.96.18.18 ou 03.20.44.54.49 Fax : 03.20.44.56.87 Mail : crpv@chru-lille.fr Brev Pharmacovig 2002 juillet-août; 7 3 Vos questions au CRPV La consommation d'aspartam est elle dangereuse pour la santé ? L'ester méthylique de l'aspartate de phénylalanine (aspartam) est un édulcorant dipeptidique, dontles principaux produits d'hydrolyse sont la phénylalanine, l'acide aspartique, le méthanol et lapiperazinedione. Il est utilisé en raison d'un pouvoir sucrant 200 fois supérieur au saccharose,associé à un apport calorique faible (4 Kcal/g). La Food and Drug Administration estime la dosejournalière maximale recommandée à 50 mg/kg et précise que l'utilisateur moyen d'aspartamconsomme seulement 4 à 7 % de cette dose. La toxicité de l’aspartam a fait l’objet de nombreuses études. La plupart de ces travaux, malgréquelques controverses, conclue à une grande sécurité d’utilisation de cet édulcorant. L'apport desdeux acides aminés (phénylalanine et acide aspartique) est négligeable par rapport à un régimeprotéique normal, même en cas de forte consommation, mais contre-indique cependant laconsommation de cet additif alimentaire chez les patients atteints de phénylcétonurie en raison deleur catabolisme altéré pour la phénylalanine. Le méthanol, formé lors de l'hydrolyse de l'aspartamn'est pas susceptible d'induire une neurotoxicité : en effet, les quantités retrouvées sont négligeableset bien inférieures à celles atteintes lors de la consommation de certains fruits et légumes (tomate,jus de citron, banane…). Plusieurs évènements indésirables, le plus souvent de faible gravité, ont étérapportés dans la littérature avec l'aspartam : céphalées, troubles gastro-intestinaux, vertiges,fatigue, dépression, irritabilité, phénomènes allergiques ou troubles menstruels. Aucune donnéescientifique ne permet cependant d'étayer ces observations. Il en est de même pour quelques casisolés d'événements indésirables graves rapportés dans la littérature : crises convulsives chez de grosconsommateurs de boissons contenant de l'aspartam, un cas de panniculite granulomateuse avecplusieurs réintroductions positives, pertes de la vision, uni ou bilatérales. Enfin, bien que leproblème ait été médiatisé en son temps, aucune donnée chez l’Animal et chez l’Homme ne permetde conclure que la consommation d’aspartam favorise l’apparition de lésions cérébrales, notammentà type de tumeur (1). En conclusion, aucune donnée scientifique ne permet en l'état de dire qu'une consommationraisonnable d’aspartam est dangereuse pour la santé. (1)AnonymousAspartame:noapparentlinkwithbraintumorsWHODrugInfo1997;11:18-19). Peut-on prescrire du tramadol à un patient traité par un antidépresseur inhibiteur de larecapture de la sérotonine? d'interaction à l'origine d'un syndromesérotoninergique. Dans ces observations, lessymptômes évocateurs d'un syndromesérotoninergique sont survenus dans un délairapide, de quelques heures à quelques joursaprès l'instauration ou l'augmentation de laposologie du tramadol, chez des patientstolérants jusqu'alors parfaitementl'antidépresseur. Les patients étaient le plussouvent âgés (80 ans en moyenne) et lessymptômes modérément sévères. Lesantidépresseurs concernés étaient lecitalopram (2 cas), la fluoxétine (4 cas), lafluvoxamine (2 cas) la paroxétine (4 cas) et lasertraline (3 cas). Ces observations incitent àla prudence et à éviter l'association dutramadol aux IRS, principalement chez lespersonnes âgées. Le tramadol (TOPALGIC ® et autres),agoniste des récepteurs μ aux opiacés,exerce également un effet inhibiteur sur larecapture de la sérotonine. Ce dernier effet,souvent méconnu des prescripteurs, pose laquestion du risque potentiel d'un syndromesérotoninergique en cas d'association avecdes psychotropes augmentant les tauxintracérébraux de sérotonine. Alors que letramadol est contre-indiqué en associationavec les IMAO non sélectifs et sélectifs,aucune mention n'est signalé en ce quiconcerne l'association avec lesantidépresseurs inhibiteurs de la recapturede la sérotonine (IRS). Trois observationsrécemment publiées et une dizaine de casdans la base des centres régionaux depharmacovigilance suggèrent une possibilité Brev Pharmacovig 2002 juillet-août; 7 4 Observations Syndrome de Stevens-Johnson sous tetrazepam : Un patient, aux antécédents de syndrome de Stevens-Johnson sous phénobarbital, présente après quelques jours d'un traitement par thiocolchicoside (COLTRAMYL®) et tétrazépam (MYOLASTAN®) prescrits pour des myalgies, un syndrome de Stevens-Jonhson évoluant, malgré l'arrêt du traitement vers un syndrome de Lyell responsable du décès. Ce patient recevait par ailleurs de l'irbésartan (APROVEL®) depuis 2001 et de l'acétylsalicylate de lysine (KARDEGIC®) depuis 1987. Nos commentaires : Aucun cas de syndrome bulleux en présence d'irbésartan ou de thiocolchicoside n'est décrit dans la littérature. Par contre, le tétrazépam a été exceptionnellement impliqué dans l'apparition de syndromes de Stevens-Jonhson, la plupart du temps lors d'associations avec des médicaments connus pour induire de tels effets (sulfamides antibactériens; AINS; barbituriques et autres antiépileptiques; bêta-lactamines…). Dans la base nationale de Pharmacovigilance, plusieurs notifications de syndrome de Stevens-Johnson pour lesquelles le tétrazepam est considéré comme suspect sont retrouvées. Dans la quasi totalité des cas, le tétrazépam est associé à d'autres médicaments pouvant induire des syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, notamment des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Dans cette observation, l'irbésartan et l'acétylsalicylate de lysine, prescrits depuis plusieurs années, ne sont vraisemblablement pas en cause. La responsabilité du tétrazépam dans la survenue du syndrome de Stevens-Johnson paraît plausible, peut être favorisée par l'association à l'acétylsalicylate de lysine et par un contexte d'antécédent de syndrome de Stevens Johnson médicamenteux. Hypoglycémie sous disopyramide : Une patiente de 95 ans traitée par disopyramide (RYTHMODAN®), zolpidem (STILNOX®), lansoprazole (OGAST®), tramadol (TOPALGIC®) et lactulose (DUPHALAC®) depuis plusieurs années présente une hypoglycémie dans un contexte de douleurs abdominales et de bradycardie. Le bilan biologique lors de l'admission à l'hôpital montre une glycémie à 0.19 g/L, une kaliémie à 3.6 mEq/L, une urée sanguine à 0.37 g/L et une créatinémie à 11.4 mg/L. La fonction hépatique est normale. Un dosage plasmatique de disopyramide n'a pas été réalisé. Après traitement par sérum glucosé et arrêt du disopyramide, l'évolution a rapidement été favorable. Nos commentaires : L'hypoglycémie, bien que rare, est un effet indésirable bien connu de certains antiarythmiques de classe I comme la disopyramide (RYTHMODAN®, ISORYTHM®), la quinidine (SERECOR®) ou la cibenzoline (CIPRALAN®, EXACOR®). L'inhibition des canaux potassiques induite par ces antiarythmiques ne s'exerce vraisemblablement pas uniquement au niveau cardiaque, mais également au niveau pancréatique, ce qui expliquerait cet effet indésirable. Dans cette observation, trois facteurs ont pu favoriser l'hypoglycémie et expliquent probablement sa révélation tardive par rapport à l'instauration du traitement par disopyramide : d'une part, la patiente est âgée; d'autre part, elle s'alimente peu et pèse 49 kg; enfin, si l'on calcule la clairance de la créatinine selon Cockcroft, celle-ci se situe à 22 mL/min, témoignant d'une insuffisance rénale sévère, probablement à l'origine également de la bradycardie observée, par accumulation de la disopyramide. Cette observation démontre, si nécessaire, l'intérêt de calculer la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft chez les sujets âgés. A suivre… • Un rapport de l'OMS sur les rhabdomyolysesenprésence de cérivastatine (CHOLSTAT®ouSTALTOR®) évoque une possible interactiond'origine métabolique entre cette statine, retirée dumarché en août 2001, et le clopidogrel (PLAVIX®).Etant donné laforte métabolisation de certainesstatines une interaction du même ordre entreclopidogrel et ces statines n'est pas à écarter. Who drug information 2002;16:8-11 • Dans une étude rétrospective, réalisée à partir d'unebase données de dispensation de médicaments chez450000 Hollandais, la fréquence de prescription desmédicaments ou des dispositifs médicaux contrel'incontinence urinaire chez 13500 personnestraitées par un inhibiteur de la recapture de lasérotonine [fluoxétine (PROZAC®), fluvoxamine(FLOXYFRAL®), paroxétine (DEROXAT®) etsertraline (ZOLOFT®)], est significativementaugmentée par rapport à une population non exposée(RR : 1.61, IC95 : 1.42-1.82). Cette constatation estparticulièrement nette lors d'un traitement parsertraline (RR : 2.76, IC95 : 1.47-5.21) et chez lespersonnes de plus de 65 ans. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2002;11:271-9