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Brèves en Pharmacovigilance
SOMMAIRE
Editorial

THS de la ménopause : le sort
s’acharne !
Littérature
Les AINS en début de grossesse augmentent-ils le risque d’avortement spontané ?
Association dextropropoxyphène et paracétamol : une prescription à ne pas banaliser
A suivre…
Bupropion et risque d’angor, de dépression et suicides
Hydroxyurée et ulcères de jambes
Questions
Pourquoi un lupus erythematuex contre-indique l’utilisation d’ibuprofène ?
Que faire chez un patient aux ATCD d’hépatite et présentant une élévation des transaminases sous statine ?
Observations
Méthadone et myoclonies
Toxidermie à l’etifoxine

Ont participé à la réalisation de
ce numéro :
N. Ait Said
J. Caron
E. Couderc
J. Dekemp
L. Ferez
S. Gautier
J. Pamart
Brev Pharmacovig 2003 mai-août; 12 1
. Brèves en
Pharmacovigilance
Numéro 12, mai-août 2003
Editorial : Traitement hormonal substitutif de la ménopause : le
sort s’acharne !
Lors de nos brèves n°7, nous avions évoqué l’étude WHI1 qui avait
montré qu’un traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause par
une association d’oestrogènes d’origine équine et d’acétate de
médroxygestérone augmente le risque de cancer du sein, le risque
thromboembolique, le risque d’accident cardiovasculaire et le risque
d’accident vasculaire cérébral. A partir de cette même étude, il ressort, après
une nouvelle analyse des résultats, qu’il existe également une augmentation
du risque de démence chez la femme traitée avec 23 cas supplémentaires
pour 10000 femmes, pendant 1 an2. Ces résultats viennent là encore à
l’encontre des nombreuses études déjà réalisées sur le sujet.
Par ailleurs, le risque de cancer du sein lors d’un THS de la
ménopause a été confirmé par une étude prospective réalisée au Royaume
Uni entre 1996 et 2001 auprès de plus d’un million de femmes
ménopausées3. L’information est importante, puisqu’à la différence de
l’étude WHI où les femmes étaient traitées par une association d’oestrogènes
équins sulfoconjugués et d’acétate de médroxyprogestérone très peu utilisée
en France, les traitement utilisés dans cette nouvelle étude sont prescrits en
France.
Ces nouvelles données complètent les connaissances sur le risque lié
à l’utilisation du THS de la ménopause et vont conduire l’Agence
européenne du médicament à une nouvelle évaluation de son rapport
bénéfice/risque4.
1-JAMA2002;289:2651-72; 2-Communiqué Afssaps 26 mai 2003; 3-Lancet
2003;362:419-27; 4-Communiqué Afssaps 8 août 2003
Le CRPV Nord – Pas de Calais, situé au niveau du CHRU de Lille, recherche
un MEDECIN vacataire. Le travail, formateur au bon usage du Médicament,
consiste en l’évaluation des effets indésirables des médicaments et la réponse
aux questions des praticiens de la région Nord – Pas de Calais.
Contact : J. Caron
– tél. 03.20.96.18.18 ou 03.20.44.54.49
– fax 03.20.44.56.87
– Email crpv@chru-lille.fr ou j-caron@chru-lille.fr

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Brev Pharmacovig 2003 mai-août; 12 2
Brèves de la Littérature
Les AINS en début de grossesse
augmentent-ils le risque d’avortement
spontané ?
La question avait déjà été posée en 2001 par une
équipe danoise. Elle est à nouveau soulevée par les
résultats d’une étude américaine. Pendant 2 ans (de
1996 à 1998), les auteurs ont inclus dans une
cohorte, au moment de leur déclaration de
grossesse, toutes les femmes enceintes d’un
système de santé privé californien (Kaiser
Permanente Medical Care Program). A la suite de
cette déclaration, 1055 femmes ont accepté de
répondre au questionnaire de l’étude, portant sur les
traitements par anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), par aspirine et par paracétamol reçus
depuis leurs dernières règles jusqu’au moment de
l’interview. L’évolution des grossesses dans les 20
premières semaines de grossesse a été
systématiquement renseignée. Après avoir ajusté
sur certains facteurs confondants (antécédents
d’avortements spontanés, niveau socio-éducatif, âge
maternel, parité, race, utilisation d’un jacuzzi, prise
de compléments vitaminés, tabagisme), il apparaît
que l’utilisation d’AINS en début de grossesse
expose à un risque relatif d’avortement spontané de
1,8 (IC95 : 1,0 –3,2). Ce risque serait plus
important lorsque l’AINS est utilisé au moment de
la conception (RR = 5,6 ; IC95 : 2,3-13,7) ou
pendant plus d’une semaine (RR = 8,1; IC95 : 2,8-
23,4). Le risque est également retrouvé pour
l’aspirine, bien que l’association soit moins forte
qu’avec les AINS, peut-être en raison d’un faible
nombre d’utilisatrices. Par contre, aucune
association significative n’est retrouvée avec le
paracétamol. Si les auteurs insistent sur la nécessité
de confirmer ces données, en raison des quelques
limites de l’étude discutées dans l’article, le
problème posé, et ce à deux reprises désormais,
mérite l’attention. En l’état, le paracétamol reste
bien sûr l’antalgique de choix de la grossesse.
BMJ 2003;327:368-71
Association dextropropoxyphène et
paracétamol : une prescription à ne pas
banaliser
Commercialisé sous les noms de DIANTALVIC®,
ALGOCED®, DIALGIREX®, DIADUPSAN®,
DIOALGO®, DI-DOLKO®, STAREM®,
PROPOFAN®, cette association est indiquée dans
le traitement symptomatique des douleurs
d’intensité modérée à intense (pallier II de l’OMS).
Une étude réalisée en Grande-Bretagne confirme
les risques liés à l’utilisation de cette association
dans le cas d’un surdosage. L’ensemble des suicides
en Angleterre et en Ecosse entre 1997 et 1998 a été
analysé, afin de déterminer les incidences de décès
attribués à l’association dextropropoxyphène
/paracétamol seule, aux antidépresseurs tricycliques
seuls ou au paracétamol seul. Sur 15299 décès par
suicide, 4162 sont d’origine médicamenteuse, dont
18 % relatifs à la seule prise de
dextropropoxyphène/paracétamol, 22% à la seule
prise d’antidépresseurs tricycliques, et 9% à la seule
prise de paracétamol. Le risque de décès avec
l’association dextropropoxyphène/paracétamol est
2,3 fois plus important (IC95 : 2,1-2,5) que sous
antidépresseurs tricycliques, et 28,1 fois plus
important (IC95 : 24,9-32,9) que sous paracétamol.
Les auteurs estiment qu’en l’absence de preuve
d’une supériorité de l’association
dextropropoxyphène/paracétamol par rapport au
paracétamol dans la prise en charge de la douleur à
court terme, la prescription de cet antalgique se doit
d’être mesurée.
BMJ 2003;326:1006-8
A suivre…
·· Les résultats de l’enquête menée par le centre de
pharmacovigilance de Saint Etienne sur les effets
indésirables notifiés au cours de la première année de
commercialisation du bupropion (ZYBAN) en
France, ont été présentés aux 24èmes Journées
Françaises de Pharmacovigilance. A côté des
classiques effets indésirables neurologiques
(principalement convulsions) et d’hypersensibilité
(urticaires, angioedèmes), apparaissent quelques
rares cas d’angor ou d’infarctus du myocarde chez
des patients porteurs le plus souvent de lésions
coronaires pré-existantes, et de dépression, de
tentative de suicide et de suicides. Bien que
l’interprétation de ces dossiers soit délicate dans un
contexte de sevrage tabagique et de facteurs de risque
cardiovasculaire, ces données méritent d’être
gardées en mémoire
·· L’hydroxycarbamide ou hydroxyurée (HYDREA)
est un agent alkylant, indiqué dans la prise en charge
de plusieurs hémopathies, notamment de la maladie
de Vaquez. Son utilisation prolongée peut entraîner
des ulcères de jambes, heureusement rares (< 0.1% des traitements), qui apparaissent en moyenne après 2 à 4 ans de traitement. Ces ulcères, dont le mécanisme est inconnu, ont une localisation distale (talon, malléole, tendon d’Achille), parfois bilatérale. Ils deviennent extrêmement douloureux avec le temps et leur prise en charge est délicate et souvent longue, soulignant l’intérêt d’un diagnostic précoce. … Brev Pharmacovig 2003 mai-août; 12 3 Vos questions au CRPV Pourquoi un lupus érythémateux disséminé contre-indique l’utilisation de l’ibuprofène ? Dans le résumé des caractéristiques (RCP) des différentes spécialités d’ibuprofène oral, on peut lire que le lupus érythémateux disséminé (LED) est une contre-indication à l’utilisation de l’ibuprofène ; il est par ailleurs signalé que la survenue d’une méningite aseptique en présence d’ibuprofène doit faire rechercher un LED ou une connectivite. La méningite aseptique est une complication rare mais classique des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Plusieurs AINS ont été impliqués, mais la plupart des observations publiées concernent des patients traités par ibuprofène. Une association fréquente avec le LED a par ailleurs été précocement mise en évidence. Ainsi, dans une revue de la littérature de 2000, sur 39 observations de méningites aseptiques publiées sous ibuprofène, 18 survenaient chez des patients atteints de LED. Les manifestations cliniques de cet effet indésirable sont typiquement celles d’un syndrome méningé franc, survenant le plus souvent précocement après la prise du traitement, notamment lors d’une réintroduction de l’AINS. L’évolution est favorable dans tous les cas. Le mécanisme de survenue de cette méningite n’est pas connu mais l’hypothèse d’un mécanisme immunologique est habituellement évoquée. Ces données expliquent qu’entre 1993 et 2000, l’information sur le risque de méningite aseptique en présence d’ibuprofène, et la contre-indication de son utilisation en cas de LED, soient progressivement apparues dans le RCP des différentes spécialités d’ibuprofène. Pour les autres AINS, si la possibilité de méningite aseptique est présente dans le dictionnaire Vidal pour le diclofénac et le naproxène, la contre-indication en cas de LED n’est par contre pas retenue. Drug Safety 2000;22:215-226 Que faire chez un patient aux antécédents d’hépatite médicamenteuse et présentant une élévation asymptomatique des transaminases à 1,5 fois la normale après deux mois de traitement par statine? Deux tableaux doivent être définis lorsqu’on évoque la toxicité hépatique des statines : 1) d’un coté, les hépatopathies aiguës, qui sont exceptionnellement retrouvées avec les statines et surviennent le plus souvent dans les trois mois suivant la mise en route du traitement. Elles peuvent être de tout type (cytolytique, cholestatique ou mixte) et sont de gravité variable. L’origine de ces réactions est idiosyncrasique. Il est à noter que ces atteintes hépatiques peuvent apparaître avec les statines mais aussi avec les fibrates. Seule la cholestyramine (QUESTRAN) ne semble pas concernée. La survenue d’un tel tableau justifie l’arrêt définitif de la statine. L’utilisation d’une autre statine a, dans des cas encore plus exceptionnels, était réalisée sans survenue d’une nouvelle atteinte hépatique. 2) de l’autre, l’élévation modérée des transaminases, fréquemment associée au début du traitement (1 à 3 % des patients). Cette élévation, très souvent transitoire, dépendante de la dose, reste inférieure à 3 fois la normale, sans symptomatologie clinique, et régresse la plupart du temps sans l’arrêt de la statine. Là encore, ces atteintes hépatiques sont communes aux hypolipémiants. Dans le cas particulier de ce patient, une surveillance rapprochée du bilan hépatique est bien évidemment nécessaire. La normalisation du bilan hépatique a toute chance d’être spontanément observée. La persistance d’une élévation des transaminases et une augmentation au delà de 3N justifierait l’arrêt de la statine. Brev Pharmacovig 2003 mai-août; 12 4 Observations Méthadone et myoclonies Un enfant de 7 mois est hospitalisé aux urgences pédiatriques. Il présente un état de mal myoclonique associé à un myosis, une somnolence, une hypertonie musculaire, et une dépression respiratoire. L’analyse toxicologique montrera une intoxication à la méthadone. Un état de mal myoclonique peut-il être rencontré en cas d’intoxication à la méthadone ? Nos commentaires: En dehors des signes classiques de surdosage en opiacés retrouvés chez cet enfant, les myoclonies constatées posent le problème d’un mécanisme anoxique ou d’une responsabilité médicamenteuse. Les myoclonies représentent un effet indésirable bien décrit avec les opioïdes, le plus souvent dans des circonstances de surdosage ou de traitement prolongé. Ces myoclonies peuvent être observées aussi bien pendant le traitement qu’au décours d’un syndrome de sevrage, permettant de distinguer les myoclonies induites par le traitement et celles induites par le sevrage. L’incidence des myoclonies varierait selon les études de 2,7% jusqu’à 87 % !1 et leur mécanisme reste mal élucidé. En tant qu’agoniste opioïde pur, la méthadone est susceptible d’engendrer des myoclonies, comme en témoignent quelques publications de la littérature.2 Il est à noter, bien que ceci ne semble pas le cas dans cette observation, que la littérature médicale cite quelques cas d’intoxications par la méthadone chez des enfants de parents ayant l’habitude de mesurer leur dose de méthadone dans les biberons de l’enfant.3 1 J Pain Symptom Manage 2002;23:66-72 2 Am J Hospice Pall Care2001;13:1-3 3 BMJ 1999;318:329 années en raison d’une constipation. L’ionogramme, la fonction rénale et le bilan hépatique sont dans les limites de la normale. Les lésions cutanées permettent de retrouver des éléments en cocardes, quelques pustules et des érosions buccales. Le traitement est immédiatement arrêté. Après une aggravation initiale de la symptomatologie, avec apparition de lésions bulleuses dans les premières 24 heures, une amélioration est observée en 5 jours. La biopsie cutanée montrera un décollement dermoépidermique et le diagnostic de syndrome de Stevens Johnson sera retenu. Nos commentaires : Dans le dictionnaire Vidal, les effets indésirables cutanés décrits avec l’étifoxine, sont rare et banals, à type d’éruptions cutanées, et de réactions allergiques (urticaire, oedème de Quincke). Une enquête de pharmacovigilance sur le STRESAM, réalisé par le CRPV de Caen en octobre 1999, rapportait à cette époque 45 cas d’effets indésirables cutanés dans la base nationale de pharmacovigilance, dont 14 avaient nécessité une hospitalisation. Ces atteintes étaient généralement survenues entre le 1er et le 15ème jour de traitement. Aucune toxidermie grave à type de Stevens Johnson, ou a fortiori de syndrome de Lyell, n’a été retrouvée, et seuls deux cas d’érythème polymorphe étaient présents. La consultation de la base de données des CRPV ne rapporte pas de nouveaux cas depuis 1999. Au total, bien qu’aucune des observations retrouvées ne semble correspondre à ce qui a été observé chez cette patiente, la chronologie d’apparition des symptômes et l’amélioration constatée à la suite de l’arrêt du traitement sont en faveur d’une responsabilité du STRESAM dans la survenue de ce syndrome de Stevens Johnson. Toxidermie à l’étifoxine (STRESAM) : Une patiente de 33 ans, aux antécédents de toxidermies en présence de pénicilline et de cotrimoxazole (BACTRIM) est hospitalisée pour une éruption cutanée polymorphe, occupant plus de 60 % de la surface corporelle, associée à un syndrome inflammatoire avec hyperleucocytose. Cette éruption s’est déclarée 15 jours après le début d’un traitement anxiolytique par étifoxine (STRESAM), alors que du macrogol 4000 (FORLAX) est utilisé depuis de nombreuses Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament : N’hésitez pas à nous contacter :