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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 45, Juillet – Septembre 2014
SOMMAIRE
Editorial

Anticoagulants oraux directs : du nouveau
Littérature
Antidépresseurs et risque suicidaire
A suivre :
Recommandations des triptans
Vos questions
Métronidazole et effet antabuse : mythe ou réalité ?
Vos observations
Hypersensibilité aux génériques

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
J. Caron
J.-N. Chatelet
J. Dekemp
S. Gautier
B. Lelièvre
J. Pamart
M. Rochoy
EDITORIAL – Anticoagulants oraux directs : du nouveau
Cet été, deux études de pharmaco-épidémiologie portant sur les Anticoagulants Oraux
Directs (AOD), menées par la CNAM-TS (Caisse Nationale d’Assurance Maladie des
Travailleurs Salariés) et l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament), étaient
publiées sur le site internet de cette dernière (1). Ces deux études avaient pour but de
comparer, à partir de bases de données médico-administratives françaises (SNIIRAM,
Système National d’Information Inter-Régimes de l’Assurance Maladie et PMSI,
Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information), le risque hémorragique et
thrombotique des antivitamines K (AVK) et des AOD. Bien que menées sur de courtes
périodes de suivi (90 et 120 jours selon les études), ces deux analyses n’ont pas montré
d’augmentation du risque d’événement hémorragique sévère avec les AOD comparés
aux AVK. De même, le passage d’un traitement par AVK à un traitement par AOD
n’augmentait pas le risque d’hémorragie sévère. Il n’était pas non plus montré
d’augmentation du risque d’AVC ischémique, d’embolie systémique ou d’infarctus du
myocarde avec les AOD comparés aux AVK.
Ces résultats, rassurants sur le plan du rapport bénéfice/risque des AOD à court terme,
pourraient encore être améliorés dans l’avenir si l’on en croit le British Journal of
Medicine (BMJ). Celui-ci publiait courant juillet 2014 plusieurs papiers pointant du
doigt la firme Boehringer Ingelheim, commercialisant la spécialité Pradaxa® (dabigatran
étexilate), la dénonçant de ne pas avoir informé les autorités de santé des probables
bénéfices du suivi biologique et de l’adaptation des doses de sa molécule lors de la
mise en place du traitement (2). En effet, le laboratoire a pu établir une concentration
plasmatique optimale pour le dabigatran. Selon des données confidentielles, un dosage
plasmatique du dabigatran associé à une adaptation de posologies adéquate, réduirait
de 30 à 40% le risque de saignements majeurs par rapport à un traitement par
warfarine. Aux Etats-Unis, l’Institute for Safe Medication Practices suggère aux
autorités de santé américaine et européenne de recommander dorénavant un dosage
plasmatique du dabigatran chez tout nouveau patient et de supprimer la mention selon
laquelle cette molécule ne requiert pas de dosage de routine.
Ces données, qui restent à confirmer, pourraient remettre en question les deux points
forts du marketing du dabigatran, à savoir une absence de nécessité de dosage
plasmatique et d’adaptation de posologie. Si ces données ne sont pas apparues
essentielles pour le laboratoire, elles le sont peut-être pour le patient !
1- http://ansm.sante.fr/Dossiers/Les-anticoagulants/Les-anticoagulants-en-France-Etudes-etsurveillance/(
offset)/0>. Consulté le 4/09/14.
2- BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4756 (Published 24 July 2014).
La 4ème journée de pharmacovigilance et d’addictovigilance
a lieu
le mercredi 15 octobre
sur le thème de la dermatologie.
Vous trouverez ci-joint le programme et un bulletin d’inscription,
à utiliser si vous n’êtes pas encore inscrit !
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A suivre : Une recommandation souvent oubliée
Lors du traitement de la migraine par les triptans, 2 recommandations sont à considérer :
– ne pas dépasser la prise de 2 comprimés par crise ;
– ne pas dépasser 2 prises par semaine.
Une recherche récente à propos d’une question concernant les triptans, nous a amenés à constater que ni le
Vidal, ni la notice des médicaments concernés ne mentionnaient cette 2ème recommandation.
Celle-ci émane des recommandations 2004 de la HAS (Haute Autorité de Santé) (1) concernant « le diagnostic, le
rôle de l’abus médicamenteux et la prise en charge des céphalées chroniques quotidiennes ». Elles ont pour
objectif d’éviter la survenue de céphalées induites par un abus de médicaments, définies par la prise régulière et
fréquente d’antalgiques pendant au moins 15 jours par mois pour les antalgiques non opioïdes (paracétamol,
aspirine, anti-inflammatoires stéroidiens), et pendant au moins 10 jours par mois pour les opioïdes, les dérivés
ergotés et les triptans.
La recommandation de la HAS mentionne par ailleurs pour les triptans que le médecin prescripteur doit stipuler
sur l’ordonnance de ne pas dépasser les 2 prises hebdomadaires. Or, beaucoup de médecins, s’ils mentionnent
bien la 1ère recommandation, oublient la 2ème.
Il nous semble donc important, en dehors d’une rédaction correcte de l’ordonnance, d’expliquer oralement aux
patients les raisons de cette limitation des prises de triptans, cette information méritant aussi d’être relayée par
les pharmaciens délivrant le traitement.
Littérature : Antidépresseurs et risque suicidaire chez l’adolescent et le jeune adulte : la difficile
évaluation de la balance bénéfice/risque.
Le risque suicidaire lors de l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adolescent a fait l’objet de communications
régulières des autorités de santé depuis quelques années. Ce risque avait été mis en évidence lors d’essais
cliniques qui ne montraient pas d’efficacité de ces médicaments dans la dépression de l’adolescent mais
suggéraient au contraire une augmentation du risque suicidaire chez les enfants et adolescents. Aux Etats-Unis, où
les antidépresseurs avaient l’AMM chez les moins de 18 ans (ce qui n’était pas le cas en Europe), l’alerte de la FDA
(Food and Drug Administration) en 2004 (1), avait été fortement relayée par les medias et les autorités de santé
nationales (2).
Les résultats d’une étude récemment publiée mettent en lumière les conséquences, parfois paradoxales, de ce
type d’alerte (3). Cette étude, menée aux Etats-Unis, avait pour but d’évaluer si l’alerte de la FDA en 2004 était
associée à un changement des prescriptions d’antidépresseurs et à des modifications de l’incidence des tentatives
de suicide (évaluée par le nombre d’intoxications par psychotropes) et des suicides chez les adolescents (10-17
ans), adultes jeunes (18-29 ans) et adultes (30-64 ans). Les données ont été analysées sur trois périodes : la
période pré-alerte (du 1er trimestre 2000 au 3ème trimestre 2003), la période d’alerte (du 4ème trimestre 2003 au
4ème trimestre 2004) et la période post-alerte (du 1er trimestre 2005 au 4ème trimestre 2010). Au total, ont été
inclus dans la cohorte environ 1,1 million d’adolescents, 1,4 millions d’adultes jeunes et 5 millions d’adultes par
trimestre. Les résultats montrent une diminution franche de la dispensation des antidépresseurs dans la 2ème
année post-alerte (chez les adolescents, – 31,0% ; chez les jeunes adultes, -24,3% ; chez les adultes, -14,5%). Par
contre, dans le même temps, est observée une augmentation significative des intoxications (considérés dans cette
étude comme un reflet approximatif mais validé des tentatives de suicides) chez les adolescents (+33,7 %) et les
jeunes adultes (+21,7 %). Cependant, et fort heureusement, il n’est pas observé d’augmentation du taux de
suicide sur cette période dans ces sous-classes de population.
Tout médicament peut être responsable d’effets indésirables graves, qui doivent être pris en compte lors de la
prescription et du suivi d’un patient. L’information large sur ces effets peut néanmoins amener parfois à une sousprescription
par crainte de leur survenue avec, comme conséquence, des patients moins bien pris en charge
comme semble le montrer cette étude.
(1) http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/drugsafetyinformationforheathca
reprofessionals/publichealthadvisories/ucm161679.htm
(2) http://ansm.sante.fr/S-informer/Presse-Communiques-Points-presse/Utilisation-des-antidepresseurs-chez-l-enfant-et-l-adolescent
(3) BMJ. 2014;348:g3596.
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Nous vous informons que le CRPV s’est doté d’un site internet :
http://www.pharmacovigilance-npdc.fr.
Vous y trouverez, entre autres, un accès direct pour la déclaration en ligne de vos effets
indésirables ou pour nous poser vos questions concernant les médicaments.
Ce site est destiné à favoriser et simplifier votre travail de pharmacovigilant :
n’hésitez pas à vous en servir !
Vos Questions
Métronidazole et effet antabuse : mythe ou réalité ?
Un pharmacien d’officine nous a interrogés sur l’existence d’une dose seuil d’alcool à partir de laquelle
un effet antabuse peut être observé lors d’un traitement par métronidazole. Pour mémoire, le métronidazole
est un antibiotique et un antiparasitaire de la famille des imidazolés, dont la propriété d’inhibiteur enzymatique
peut être à l’origine d’interactions avec des médicaments ou avec des aliments. Les Résumés des
Caractéristiques des formes orale, injectable et vaginale du FLAGYL®, du BIRODOGYL® et des génériques
précisent que toute prise d’alcool est susceptible de provoquer un effet antabuse, sans indication de dose seuil,
et que par conséquent l’association alcool/métronidazole est déconseillée.
Dans la littérature, on retrouve en effet plusieurs observations d’effet antabuse sous métronidazole chez
des patients ayant consommé de l’alcool de manière excessive. Citons notamment une étude où 10 patients
alcooliques ont eu des réactions antabuses de degré divers (flush facial, maux de tête, sensation de chaleur,
vomissements, hypotension) lors d’un traitement à 250 mg x 2/jour de métronidazole (1). Un cas a également
été décrit au Royaume-Uni, d’un homme qui a développé des maux de tête modérés après la prise de deux
verres d’alcool lors d’un traitement concomitant par métronidazole par voie locale (application en gel) (2). Dans
la base de pharmacovigilance, on retrouve 4 cas d’intolérance à l’alcool avec le métronidazole (3 par voie orale,
et un par voie injectable), dont deux lors de consommation excessive d’alcool (les deux autres ne sont pas
détaillés). Le mécanisme de cet effet n’est pas complètement élucidé mais l’hypothèse principale repose sur une
inhibition de l’acétaldéhyde déshydrogénase, enzyme responsable de la dégradation de l’éthanol, aboutissant à
une augmentation des concentrations en acétaldéhyde, molécule responsable de l’effet antabuse. D’autres
inhibitions enzymatiques intervenant dans le métabolisme de l’alcool pourraient être impliquées, comme
l’inhibition de la xanthine oxydase ou de l’alcool déshydrogénase (3). L’effet antabuse qui en résulte est
l’apparition d’une sensation d’inconfort avec chaleur, rougeurs, vomissements, hypotension et tachycardie.
Cependant, certains auteurs remettent en cause cette interaction avec l’alcool (4). Une étude a comparé 2
groupes de 6 patients recevant 0,4 g/kg d’alcool en prise unique (l’équivalent de deux verres d’alcool) dont l’un
avait reçu pendant les 5 jours précédents 200 mg x 3/jour de métronidazole (5). Cette étude n’a pas retrouvé de
différence dans les concentrations sanguines en éthanol, ni d’augmentation des concentrations en acétaldéhyde
dans le groupe métronidazole/alcool, ni aucun signe physique pouvant faire évoquer un effet antabuse avec le
métronidazole. Par ailleurs, de nombreux médicaments contiennent de l’éthanol comme excipient (à titre
d’exemple, le sirop Biocalyptol® (pholcodine) contient pour chaque dose 73,80 mg d’éthanol) : on ne retrouve
pas de cas d’effet antabuse avec le métronidazole lors de l’association avec des médicaments contenant de
l’alcool en excipient. Il existe par contre un sirop de métronidazole (Flagyl® 4%) contenant de l’éthanol comme
excipient (40 mg d’alcool par cuillère mesure) qui spécifie une interaction avec l’alcool et déconseille son
association !
Aucune donnée n’apparaît dans la littérature sur le seuil à partir duquel cet effet antabuse serait observé. En
pratique, il semble raisonnable pour le médecin et le pharmacien, au regard des données disponibles, de
préciser au patient de ne pas consommer de façon excessive d’alcool pendant un traitement par métronidazole.
(1) Union Med Can 1966; 95, 147-9; (2) Pharmaceutical Journal 2010;285: 684; (3) Stockley’s drug interaction, 10ème édition, 2013 p74;
(4) Ann Pharmacother 2000;34:255-257; (5) Ann Pharmacother 2002;36:971-974.
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Vos Observations : Hypersensibilité aux génériques : quand la povidone est suspectée
Une patiente de 66 ans, présente un prurit avec érythème au grattage après l’introduction d’un
traitement par valsartan 160 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg (Laboratoire Sandoz). Les symptômes
disparaitront après l’arrêt du générique et remplacement de ce dernier par la forme princeps Cotareg®,
à la même posologie.
Chez cette patiente, la réaction d’hypersensibilité n’étant pas réapparue lors de l’introduction de la
forme princeps, une responsabilité des excipients présents dans la forme générique, et non présents
dans la forme princeps, est à évoquer. En effet, le médicament générique, copie d’un médicament
original (la spécialité princeps), n’est pas nécessairement une copie strictement identique. Un générique
doit certes avoir la même composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s), la même forme
pharmaceutique que la spécialité de référence et démontrer sa bioéquivalence avec cette dernière, mais
les excipients peuvent être différents.
La composition en excipients des formes princeps et génériques dans le cas que nous décrivons diffère
par la présence de crospovidone aussi connue sous le nom de polyvinylpolypyrrolidone (PVPP), polymère
réticulé de la polyvinylpyrrolidone (PVP) dans la formulation du générique.
La PVP peut être utilisée comme excipient pharmaceutique, notamment comme liant dans les
comprimés ou encore comme véhicule de l’iode dans la Bétadine® (elle permet d’augmenter la solubilité
des atomes d’iode ainsi que leur libération lente prolongeant ainsi leur effet antiseptique). La PVP iodée
est bien connue pour entrainer des allergies de contact (appelées à tort allergie à l’iode) et rarement des
anaphylaxies. Les cas dus à la PVP non iodée en tant qu’excipient sont plus exceptionnels. Plusieurs cas
d’allergie à la povidone (comme excipient) par voie orale ont été décrits dans la littérature, dont un cas
après usage successif par voie ophtalmique, cutanée et orale de médicaments contenant de la povidone
(1,2). Dans l’un des cas décrits, la tolérance au produit dépendait de la dose en PVP présente dans le
médicament.
Dans le cas que nous décrivons, la PVP a été suspectée mais aucun test d’allergologie n’a été effectué,
ne permettant pas de confirmer ou infirmer cette hypothèse.
Ainsi, devant une hypersensibilité à un générique, et ce d’autant plus lorsque le médicament princeps
est bien toléré, la question de la responsabilité des excipients doit être évoquée et recherchée.
(1) Revue française d’allergologie. 2012;54 :252-61. ; (2) Allergol Immunopathol 2012;40:259-61.
ERRATUM (15/09/14) : Dans cet article nous vous indiquons, à tort, que la crospovidone est présente dans le générique et
non dans le médicament princeps ; or celle-ci est présente dans les deux spécialités. Cette erreur remet bien sûr en question
la responsabilité de la crospovidone dans l’observation que nous décrivons mais il n’en reste pas moins que cet excipient
doit être gardé à l’esprit car il peut, comme le confirme la littérature, être à l’origine de réactions d’hypersensibilité.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : pharmacovigilance@chru-lille.fr
@ : www.pharmacovigilance-npdc.fr
Brev Pharmacovig 2014 ; juillet – septembre : 45 5
INSCRIPTION à la 4ème JOURNEE REGIONALE DE
PHARMACOVIGILANCE /ADDICTOVIGILANCE
15 octobre 2014 à Lille
(Amphithéâtre C de l’institut Gernez Rieux au CHRU)
Thème : Pharmacovigilance et Dermatologie
Nom :…………………………………………………………………………………………………………………………..
Prénom : ……………………………………………………………………………………………………………………..
Profession : ………………………………………………………………………………………………………………..
Adresse : ……………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………
Téléphone :…………………………………………………………………………………………………………………
Mail : …………………………………………………………………………………………………………………………..
Pas de frais d’inscription, repas du midi non fourni
□ Souhaite participer à la journée du 15 octobre 2014
□ Mangera au self de l’institut Gernez Rieux
Fait à ……………………………………. , le…………………………………………………………………………….
Signature
Merci de faxer ce bulletin au CRPV de Lille :
03.20.44.56.87
avant le 26 septembre 2014
Brev Pharmacovig 2014 ; juillet – septembre : 45 6
PROGRAMME
4ème Journée Régionale de Pharmacovigilance et d’Addictovigilance
15 Octobre 2014
« Pharmacovigilance et Dermatologie »
Amphithéâtre C de l’institut Gernez Rieux
CHRU de Lille
8h45 – Accueil des participants.
9h15 – Introduction (Pr CARON et Pr BORDET)
9h30 – 11h00 : Pharmacovigilance et dermatologie (1)
· Dermatologie : Formes cliniques des toxidermies. Pr DELAPORTE, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille.
· Effets indésirables non dermatologiques des médicaments utilisés en dermatologie.
Pr CARON, CRPV du Nord-Pas de Calais.
11h00 – 11h15 : Pause
11h15 – 12h45: Pharmacovigilance et dermatologie (2)
· Médicaments photosensibilisants. Dr BONNEVALLE, Service de Dermatologie,
CHRU de Lille
· Tests cutanés. De quoi s’agit-il et quand les proposer ? Pr STAUMONT, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille

14h – 15h : Addictovigilance
· Actualités d’addictovigilance et drogues aux effets dermatologiques…Dr DEHEUL,
Dr CAOUS, Centre d’Addictovigilance du Nord Pas de Calais.
15h – 15h15 : Pause
15h15 – 16h45 : Pharmacovigilance et dermatologie (3)
· Toxidermies graves : le cas particulier du DRESS. Pr STAUMONT, Service de
Dermatologie, CHRU de Lille
· Actualités de pharmacovigilance en dermatologie. Dr GAUTIER, CRPV du Nord-Pas
de Calais
16h45 – 17h00 : Bilans des CRPV/CEIP – Tableau d’honneur 2013.
· Questions, réactions et conclusions. Dr AUFFRET, CRPV du Nord-Pas de Calais