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Brev Pharmacovig 2015 ; janvier – mars : 47 1
Brèves en
Pharmacovigilance
Numéro 47, Janvier – Mars 2015
Brèves en
Pharmacovigilance
Centre Régional de
Pharmacovigilance Nord – Pas
de Calais
C.H.R.U.
Place de Verdun
59037 Lille Cedex
Ligne directe : 03 20 44 68 64
Ligne CHRU : 03 20 44 54 49
Fax : 03 20 44 56 87
E-mail :
pharmacovigilance@chru-lille.fr
Site :
http://pharmacovigilance-npdc.fr
SOMMAIRE
Editorial
Contraceptifs oraux
combinés dits
« naturels »
1
Vos questions
Statines et effet
diabétogène
Maladie de Parkinson et
prise d’amiodarone
3
4
Littérature
Prescription des
médicaments à propriétés
atropiniques
2
A suivre
SEROPLEX SEROPRAM et
allongement de
l’intervalle QT
3
Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
M. Auffret
J. Béné
D. Brasselet
J. Caron
J. Dekemp
L. Gaboriau
S. Gautier
J. Pamart
M. Rochoy
EDITORIAL – Contraceptifs oraux combinés dits « naturels »
Sur le vaste marché des contraceptifs oraux combinés (COC), 2 pilules (QLAIRA
et ZOELY), commercialisées respectivement en 2009 et 2012, sont promues par
certains comme des pilules « naturelles » en raison de la nature de l’oestrogène
qui entre dans leur composition. Pour QLAIRA, il s’agit d’un ester du 17ßestradiol
humain naturel, le valérate d’estradiol (1 mg de valérate d’estradiol
correspondant à 0,76 mg de 17ß-estradiol) et pour ZOELY du 17ß-estradiol
identique au 17ß-estradiol endogène humain. Par ailleurs, les progestatifs
utilisés dans ces pilules diffèrent aussi de ceux des autres pilules. Pour ZOELY, il
s’agit du nomégestrol et pour QLAIRA, du diénogest.
Sur l’argument « naturel », le risque thromboembolique veineux (TEV) associé à
ces pilules est parfois présenté comme moins important que celui des COC
« classiques ». Or, à ce jour, aucune étude n’a démontré cette assertion.
Deux études importantes (post authorization safety study) actuellement en
cours et dont les résultats devraient être connus prochainement ont été
demandées par l’Agence Européenne du médicament (EMA) pour estimer le
risque TEV de ces pilules par rapport à celui d’un COC associant
l’éthinylestradiol au lévonorgestrel ou à l’acétate de cyprotérone.
A ce jour, il est bien précisé dans le résumé des caractéristiques de ces
molécules que leur risque TEV par rapport à celui des autres COC n’est pas
connu et que la décision d’utiliser tout autre COC que ceux associés au risque de
TEV le plus faible doit être prise uniquement après évaluation des facteurs de
risque et en concertation avec la patiente. Les COC associés au risque TEV le
plus faible restent actuellement les COC de 1ere et 2ème génération dans lesquels
l’éthinylestradiol est associé à du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la
noréthistérone.
Ainsi et en l’état, QLAIRA et ZOELY ne devraient pas être présentées comme des
pilules « naturelles » ou « écologiques ». Il est important que les professionnels
de santé qui souhaitent utiliser ces COC aient connaissance de ces éléments, et
informent les patientes de l’absence de données sur le risque TEV de ces
produits, tout en expliquant comment reconnaître les signes devant faire
suspecter la survenue d’une thrombose veineuse..
Veuillez noter dès à présent la date de la
5ème Journée Régionale de Pharmacovigilance/Addictovigilance
qui aura lieu le 8 octobre 2015 de 9h00 à 17h00 sur le thème
« Pharmacovigilance et Hépato Gastro-Entérologie».
Brev Pharmacovig 2015 ; janvier – mars : 47 2
Littérature : Prescription des médicaments à propriétés atropiniques chez le sujet âgé et altération des
fonctions cognitives et des capacités physiques.
Le Centre Régional de Pharmacovigilance de Toulouse a récemment effectué une étude (1) auprès des
officines de la région Midi Pyrénées dont les résultats sont à la fois intéressants et inquiétants ! Dans
cette étude, toutes les ordonnances délivrées sur une période de 3 mois ont été analysées. Ainsi, sur 2815
ordonnances avec en moyenne 4 médicaments par ordonnance, 3560 médicaments différents ont été
relevés. Huit cent quatre vingt quinze ordonnances incluaient au moins un médicament à propriété
atropinique et concernaient 698 patients dont environ la moitié avait entre 30 et 65 ans, et 98 avaient
plus de 65 ans. Les auteurs ont choisi de classer ces médicaments atropiniques selon l’échelle ADS
(Anticholinergic Drug Scale) (2) qui évalue l’effet atropinique des 500 médicaments les plus prescrits en 4
niveaux (de 0 pour les molécules n’ayant pas d’effet atropinique à 3 pour ceux ayant un effet atropinique
majeur), sachant que l’association de plusieurs médicaments ayant des effets atropiniques entraîne une
sommation de leurs effets. La charge atropinique (ou poids atropinique) d’une ordonnance est la somme
des scores ADS obtenus pour chaque médicament.
Dans cette étude, 1173 médicaments aux propriétés atropiniques dont 74,2 % de niveau 1, 12,3 % de
niveau 2 et 13,5 % de niveau 3 ont été prescrits. Le nombre moyen de molécules atropiniques par
ordonnance en contenant était de 1,3 ± 0,6 (de 1 à 5) et 147 ordonnances incluaient au moins une
molécule atropinique de niveau 3. La charge atropinique moyenne d’une ordonnance était de 3,5 ± 2,1
pour les prescripteurs psychiatres et 1,8 ± 1,2 pour les prescripteurs médecins généralistes.
Cette étude, qui révèle une prescription élevée de molécules atropiniques dans la population générale
mais aussi chez le sujet âgé, soulève des inquiétudes. En effet, une revue récente ayant trait, chez les
sujets âgés, aux effets des médicaments atropiniques sur les fonctions cognitives, les capacités physiques,
la survenue de délire et la mortalité a analysé, sur la période 2002 -2013, à la fois l’ensemble des données
publiées (à partir des bases bibliographiques EMBASE et MEDLINE) et les données non publiées (analyse
des registres internationaux des essais cliniques) (3). Quarante six études ont été inclues, réunissant
60944 patients (moyenne d’âge 39,9-87,5 ans). Une association positive a été retrouvée entre un
traitement par médicament aux propriétés atropiniques et un déclin des fonctions cognitives dans 23
études (sur 33 en tout), ainsi qu’une altération des capacités physiques dans 5 études (sur 8 en tout),
impliquant notamment un risque de chute accru.
Au regard de ces résultats, il semble important de garder en mémoire les effets que peuvent avoir les
médicaments aux propriétés atropiniques chez le sujet âgé, tant en termes de déclin cognitif que
d’altération des capacités physiques. Une évaluation systématique du rapport bénéfice/risque de ces
médicaments mérite donc d’être réalisée avant toute prescription qui, rappelons-le, correspond chez le
sujet âgé à une prescription inappropriée selon la liste de ML Laroche (4)
(1) Eur J Clin Pharmacol 2014,70 :1147-48
(2)J Clin Pharmacol 2006 ;46 :1481-6
(3) Age Ageing. 2014 ;43 :604-15
(4) Rev Med Interne. 2009 ;30 :592-601
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
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Brev Pharmacovig 2015 ; janvier – mars : 47 3
Vos Questions : Statines et effet diabétogène ?
Un patient sous fluvastatine depuis de nombreuses
années nous a contactés à propos d’un article paru dans
la presse concernant l’effet diabétogène des statines et
le fait que certaines statines seraient plus diabétogènes
que d’autres….Qu’en est-il du rapport entre statines et
diabète de type 2 ?
Une méta-analyse publiée en 2010 et ayant porté sur
13 études contrôlées regroupant 91140 patients, avait
montré qu’il existe une augmentation du risque de
diabète de 9 % chez les patients sous statines
comparativement à des patients témoins,
principalement sous placebo (OR : 1,09 ; IC 95% [1,02–
1,17]) (1). Les auteurs à cette époque avaient jugé ce
risque faible, aussi bien en termes de risque absolu que
comparativement aux bénéfices de la protection
cardiovasculaire apportées par les statines : il avait été
calculé qu’il fallait en effet traiter 255 patients (IC95 %
[150-852]) par statine pendant 4 ans pour mettre en
évidence l’apparition d’un cas de diabète incident. Il
n’existait par ailleurs pas de différence de risque entre
les statines lipophiles et les statines hydrophiles.
Depuis, deux autres études publiées en 2013 ont
comparé l’effet diabétogène des différentes statines. La
première retrouve un risque absolu de diabète incident
de 34 cas pour 1000 personnes-années sous
rosuvastatine, 31 cas sous atorvastatine, 26 cas sous
simvastatine et 23 cas sous pravastatine, fluvastatine et
lovastatine (2). La comparaison avec la pravastatine,
molécule de référence de cette étude, montre une
majoration significative du risque diabétogène de 22 %
avec l’atorvastatine, 18 % avec la rosuvastatine et de 10
% avec la simvastatine, sans augmentation significative
du risque sous fluvastatine ou lovastatine. Les données
restaient identiques en prévention primaire et
secondaire. La deuxième étude est une méta-analyse
qui reprend l’ensemble des essais contrôlés des statines
versus placebo, ou des essais comparant une dose
élevée de statines versus une dose moyenne, publiés
entre 1994 et 2012 (3). Les résultats, bien que non
significatifs, montrent qu’à doses élevées ou moyennes,
la rosuvastatine aurait tendance à avoir plus d’impact
sur la survenue d’un diabète incident que la
pravastatine, alors que l’atorvastatine aurait un impact
intermédiaire.
L’étude la plus récente sur le sujet associe, à des
données génétiques sur le polymorphisme du gène de
la HMG-CoA-réductase, une nouvelle méta-analyse
reprenant 20 études contrôlées (soit environ 120000
patients), qui met en évidence un gain de poids sous
statines et confirme l’augmentation du risque de
diabète (4).
D’après l’analyse de ces données par l’EMA (Agence
Européenne des Médicaments) et la FDA (Food and
Drug Administration), l’augmentation du risque de
A suivre …
En décembre 2011, l’ANSM et l’Agence Européenne du
Médicament informaient par courrier les professionnels de
santé des nouvelles recommandations concernant le
citalopram (SEROPRAM et génériques) et l’escitalopram
(SEROPLEX), et notamment leur contre-indication en
association avec les médicaments allongeant l’intervalle QT
(1). Ces recommandations faisaient suite à la mise en
évidence d’une augmentation dose-dépendante de
l’intervalle QT avec le citalopram (et dans une moindre
mesure, avec l’escitalopram) par action d’un métabolite
commun, le desméthylcitalopram, inhibiteur des canaux
potassiques et calciques cardiaques. Cette contre-indication a
été mentionnée dès 2012 dans les monographies
européennes (donc françaises) de chacun de ces 2 produits.
A distance de cette information, nous avons avec l’OMEDIT
Nord-Pas de Calais demandé une enquête qui a été réalisée
par la Direction Régionale du Service Médical de l’assurance
maladie Nord-Picardie, à partir de sa base de données
régionale (représentant 85 % de la population régionale) et
sur une période de 6 mois (dernier trimestre 2013, premier
trimestre 2014). Cette enquête a mis en évidence, dans notre
région, qu’environ 5000 patients sur ces 6 mois étaient
concernés par une association médicamenteuse contreindiquée
entre le citalopram ou l’escitalopram et d’autres
médicaments allongeant le QT. Cela correspond à environ
11000 prescriptions réalisées sur le semestre d’étude, en
légère diminution néanmoins entre le dernier trimestre 2013
et le 1er trimestre 2014. Les molécules les plus concernées
par cette association contre-indiquée sont la cyamémazine
(TERCIAN), l’halopéridol (HALDOL), le tiapride (TIAPRIDAL), la
dompéridone (MOTILIUM), le sotalol (SOTALEX) et
l’amiodarone (CORDARONE).
L’analyse de l’évolution de la prescription entre les 2
trimestres, met en évidence une faible prise en compte de
ces interactions au moment de l’étude. Ces résultats ont fait
l’objet d’une communication par l’ARS avec le soutien des
URPS médecins et pharmaciens de la région afin que chaque
professionnel de santé puisse, devant une prescription de
citalopram ou d’escitalopram, reposer la question d’une
contre-indication potentielle avec un médicament allongeant
le QT (1) et procéder, si nécessaire, à une substitution
médicamenteuse.
Nous relayons à nouveau cette information dans nos brèves
au cas où elle vous aurait échappé.
(1) liste des « médicaments susceptibles de donner des torsades de
pointes » sur le thésaurus interactions médicamenteuses de l’ANSM
(http://ansm.sante.fr/, rubrique médicaments, dossiers thématiques,
interactions médicamenteuses).
survenue de diabète serait de 9 à 15 % et diffère selon la
statine utilisée. Ce risque ne remet toutefois pas en question
le rapport bénéfice/risque de cette classe thérapeutique tant
en prévention primaire ou secondaire.
(1) Lancet 2010;375:735-742. (2) BMJ 2013;346:f2610 (3) Am J Cardiol
2013;111:1123-30 (4) Lancet 2015;385:351-61
Brev Pharmacovig 2015 ; janvier – mars : 47 4
Question : Un patient traité par amiodarone et fluindione pour une fibrillation atriale permanente présente,
depuis l’introduction de ces traitements, un syndrome parkinsonien difficile à équilibrer. Le neurologue qui
le prend en charge interroge le cardiologue de ce patient sur les possibilités d’arrêter la prescription
d’amiodarone. Est-ce justifié ?
Les monographies française et internationales de l’amiodarone signalent la possibilité de cas fréquents
(environ 3 %) de « tremblements ou autres symptômes extrapyramidaux » avec cet antiarythmique. Une
dizaine de cas sont présents dans la littérature, parmi lesquels on retient :
 un patient de 59 ans, traité par amiodarone au décours d’un AVC secondaire à une fibrillation
atriale ; il présente une semaine après le début du traitement un tremblement fin de la main
droite et une pauvreté des expressions faciales ; l’arrêt de l’amiodarone après 2 mois de
traitement permet une amélioration dès la deuxième semaine d’arrêt (1) ;
 une patiente traitée depuis 18 mois par amiodarone qui présente des tremblements
d’attitude, des dyskinésies bucco-faciales, une hypertonie extrapyramidale des 4 membres,
une marche ataxique au cours du traitement ; les symptômes régressent en 1 mois à
l’arrêt (2) ;
 une patiente qui présente à 3 semaines de l’instauration d’un traitement par l’amiodarone, un
tremblement de repos, une dyskinésie buccolinguofaciale et une hypertonie extrapyramidale
des membres supérieurs ; l’arrêt du traitement permet une disparition des symptômes en 1
semaine (2) ;
 une patiente de 82 ans, traitée pendant 1 mois par amiodarone, qui présente des
tremblements des membres inférieurs avec dyskinésie buccale peu après l’introduction du
médicament ; l’arrêt permet une régression du tableau clinique en 2 jours (3).
Dans une étude rétrospective totalisant 707 patients traités par amiodarone entre 1996 et 2008, 11 d’entre
eux ont présenté des effets indésirables neurologiques : 4 « nouveaux » tremblements, 2 majorations de
tremblement préexistant, 2 neuropathies périphériques, 2 ataxies, 1 trouble mnésique. Dans 7 cas,
l’amiodarone a été interrompue ou sa posologie diminuée, et une amélioration clinique était constatée
dans 6 cas (4). Les délais d’apparition variaient de 2 semaines à plusieurs années (la moitié avant la
première année). Par ailleurs, une étude multicentrique au Royaume-Uni sur 328 patients présentant une
maladie de Parkinson a montré que 38 d’entre eux étaient traités par un médicament inducteur de
syndrome extra-pyramidal, dont 3 par amiodarone (1 %) (5).
Dans la Base Nationale de Pharmacovigilance, l’amiodarone est suspecte dans 82 cas de troubles du
mouvement, dont 8 cas de « maladie de Parkinson et Parkinsonisme ». L’évolution semble moins souvent
favorable à l’arrêt que dans la littérature (environ 50 % d’amélioration à l’arrêt), et les délais, lorsqu’ils sont
précisés, semblent compatibles avec ceux de la littérature. Les symptômes apparaissent entre 12 jours et 12
mois après l’introduction de l’amiodarone, et s’améliorent en 2 jours à 4 mois après l’arrêt (6).
Le mécanisme de l’action neurotoxique de l’amiodarone est mal connu. Ce produit et son métabolite
(la deséthylamiodarone) franchissent la barrière hémato-encéphalique (7) ; l’amiodarone inhibe l’activité de
la phospholipase, entraînant une accumulation (dose-dépendante) de phospholipides dans les lysosomes
(8). Des inclusions lysosomales ont ainsi été retrouvées au niveau des cellules de Schwann, des fibroblastes
et des cellules périneurales chez les rongeurs (9).
Au total, de rares cas de syndromes extrapyramidaux sont décrits avec l’amiodarone, le plus souvent
dans les mois suivant l’introduction du traitement. En cas de maladie de Parkinson apparaissant ou
s’aggravant après l’introduction de cet anti-arythmique, il est légitime d’envisager la responsabilité du
produit et de discuter, avec le cardiologue, la possibilité d’arrêter ce traitement et/ou d’alternatives
thérapeutiques.
(1) Arch Phys Med Rehabil 1999;80:112-4 ; (2) Rev Médecine Interne 1992;13:419-22 ;(3) Am J Geriatr Pharmacother 2010;8:595-8 ; (4) Arch Neurol
2009;66:865-9 ; (5) 14th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders: abstr. 113, 13 Jun 2010 ; (6) Am J Health Syst Pharm
2009;66:567-9 ; (7) Arch Intern Med 1987;147:881-4 ; (8) Mol Cell Biochem 1987;76:163-72 ; (9) Brain J Neurol 1985;108:735-52.espérons certes retrouver nos habitués, mais aussi de nombreux nouveaux convertis !