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Brèves en Pharmacovigilance
SOMMAIRE
Editorial

La « sélectivité » en pharmacologie
Littérature
– Erythroblastopénie avec EPREX® : rare mais grave
– Pharmacovigilance pédiatrique
A suivre…
– Triptans et risque d’ischémie colique
– Spécialités contenant de la phénylpropanolamine
Questions
– Contre-indication morphine / buprénorphine
– Contraception par un dispositif intra-utérin au lévonogestrel (MIRENA®) et traitement par tamoxifène
Observations
– Possible interaction azathioprine (IMUREL®) et mésalazine ou acide 5-aminosalicylique (PENTASA®)
– Photoallergie au KETUM®

Ont participé à la réalisation de ce numéro :
C. Bensoussan
J. Caron
E. Couderc
C. Decourcelle
J. Dekemp
C. de Sauvebeuf
M.Delannoy
S. Gautier
J. Pamart

Editorial : la « sélectivité » en pharmacologie
Les conclusions de l’étude post-AMM CLASS (Celecoxib Long term Arthritis Safety Study) font couler beaucoup d’encre. Rappelonsque CLASS avait pour objectif d’évaluer, chez des patients atteintsd’arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde, la tolérance digestive à longterme du célécoxib (CELEBREX®), un inhibiteur « sélectif » de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX2), par rapport à deux AINSclassiques, le diclofénac et l’ibuprofène, inhibiteurs des COX1 et 2.Sans entrer dans la polémique générée par les résultats de CLASS, ilressort que, si au sixième mois d’étude les résultats montrent unbénéfice significatif à l’utilisation du célécoxib par rapport au diclofénac ou à l’ibuprofène en raison d’un moindre risque de toxicitégastro-intestinale, ce bénéfice n’apparaît plus à un an de traitement, laplupart des complications ulcéreuses du célécoxib (hémorragies,perforations et sténoses) survenant entre le sixième et le douzième mois de traitement.
Plusieurs explications ont été avancées pour tenter d’expliquerce risque digestif « retardé » du célécoxib. L’une d’entre elles, est pharmacologique et mérite d’être inlassablement rappelée. Dans l’étude CLASS le célécoxib, tout comme ses comparateurs, a été utilisé à uneposologie élevée et sur 12 mois. Ce traitement long par célécoxib, et àposologie de 800 mg/j (soit le double de la posologie maximalepréconisée), pourraient expliquer les résultats de CLASS. Ceci nous ramène à la vieille notion de « sélectivité » d’un médicament pour sa cible (en l’occurrence pour les coxibs la COX2), retrouvée certes in vitro (à des degrés d’ailleurs divers en fonction des coxibs) mais qui, enclinique, est toute relative et tend notamment à s’estomper en traitement prolongé et/ou quand les posologies augmentent.
L’Afssaps a donc jugé bon de nous rappeler, dans uncommuniqué de presse daté du 11 juin 2002, que le risque d’ulcère, deperforation et d’hémorragie gastro-intestinales existe avec le célécoxib (CELEBREX®), qu’il est mentionné dans le résumé descaractéristiques du produit, et qu’il est particulièrement à craindre chezles sujets âgés et lors d’un mésusage du médicament.
BMJ 2002; 324:1287-8
Brèves en
Pharmacovigilance
Numéro 6, mai-juin 2002
Brev Pharmacovig 2002 mai-juin; 6 1
Brèves de la Littérature
Erythroblastopénie avec EPREX® : rare mais grave
L’érythropoïétine est une hormone, principalement synthétisée par le rein, stimulant la formation d’hématies à partir des cellules souches de la moelle. Les spécialités recombinantes à base d’érythopoïétine (époétine) sont notamment indiquées dans le traitement de l’anémie secondaire à l’insuffisance rénale chronique. De très rares cas d’érythroblastopénie (déficit isolé en érythroblastes au niveau de la moelle) ont été rapportés chez ces patients, principalement au cours de traitements par époétine α (EPREX®).
Une publication récente relance le débat sur EPREX® et une actualisation des données au 31 mai 2002 porte à 141 cas le nombre d’érythroblastopénies notifiées dans le monde avec cette spécialité, parmi lesquels 114 confirmés par une biopsie médullaire, et 66 présentant des anticorps antiérythopoïétine sur 80 patients chez qui cette recherche d’anticorps a été réalisée (http://afssaps.sante.fr/htm/10/10000.htm). Seuls quelques cas d’érythroblastopénie sont par contre notifiés avec les autres époétines commercialisées (moins d’une dizaine de cas).
Les 141 cas d’érythroblastopénie notifiés sous EPREX® on été constatés chez des patients insuffisants rénaux chroniques (IRC), traités le plus souvent par voie sous-cutanée L’incidence des cas suspectés d’érythroblastopénie est en effet de 20,06 pour 100 000 patients-années (patients traités pendant un an par EPREX®) pour la voie sous-cutanée versus 0,67 pour 100 000 patients années pour la voie intra-veineuse (IV). Pour EPREX ®, il est donc désormais conseillé d’utiliser, si possible, la voie IV chez les patients IRC en prédialyse, en hémodialyse et en dialyse péritonéale. Quand la voie IV n’est pas réalisable il est demandé « d’évaluer individuellement le rapport bénéfice/risque de l’administration d’EPREX® par voie SC », ce qui revient à envisager le passage à une autre érythropoïétine !
N Engl J Med 2002;346:469-75
Communiqué de presse Afssaps du 19/07/2002
Pharmacovigilance pédiatrique
Une méta-analyse de dix sept études prospectives sur les effets indésirables médicamenteux chez l’enfant permet de situer l’importance du problème en terme de santé publique. En milieu hospitalier, l’incidence moyenne des effets indésirables médicamenteux chez des enfants hospitalisés est de 9,5%, dont 12% représentent des effets indésirables graves. L’incidence moyenne des effets indésirables médicamenteux provoquant une admission à l’hôpital est de 2%, parmi lesquels 39% mettent en jeu le pronostic vital de l’enfant. En ambulatoire, à partir de trois études prospectives, l’incidence moyenne des effets indésirables médicamenteux est estimée à 1,5%. Ces résultats, quantitativement proches de ceux retrouvés chez l’adulte, notamment en terme d’incidence d’effets indésirables graves amenant à une hospitalisation ou survenant en milieu hospitalier, soulignent la particulière nécessité de notifier les effets indésirables survenant chez l’enfant et permettent de mesurer les efforts qui restent à faire pour réduire cette iatrogénie chez l’enfant.
Br J Clin Pharmacol 2001 ;52 :77-83
A suivre…
• Les triptans sont des agonistes sélectifs desrécepteurs 5-HT1D de la sérotonine, principalementlocalisés au niveau des vaisseaux cérébraux. Leurefficacité dans la migraine est liée à leur actionvasoconstrictrice. Nous savons que ces produitspeuvent exceptionnellement être responsables despasme coronaire et d’ischémie myocardique.Vingt-quatre cas de colites ischémiques en présencede sumatriptan (IMIGRANE®), deux cas sousnaratriptan (NARAMIG®) et rizatriptan(MAXALT®), sont présents dans la banque depharmacovigilance de l’OMS, auxquels il fautajouter plusieurs cas « d’ischémies mésentériques »ou de colites ischémiques publiés dans la littératuremédicale. Des cas avec réintroduction positivesoulignent la responsabilité vraisemblable destriptansdans la survenue de ces effets indésirablesdigestifs potentiellement graves.
Arch Int med 1998 ;158 :1946-8
Ann Int Med 2000 ;132 :597
WHO Pharmaceuticals Newsletter n°2&3, 2001
• Une liste des spécialités contenant de laphénylpropanolamine est disponible sur le siteinternet de l’Afssaps. Nous vous rappelons quedepuis juillet 2001, ces spécialités sont soumises àprescription obligatoire en raison d’un risque faiblemais grave d’accidents vasculaires, notammentcérébral, en particulier chez les patients ayant un ouplusieurs facteurs de risques et souvent dans lecadre d’un mésusage (non respect des posologies etde la durée du traitement, ou association de 2vasoconstricteurs).
(http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/listppa.htm)
Vous avez rencontré des effets indésirables semblables, notifiez-les au CRPV
Brev Pharmacovig 2002 mai-juin; 6 2
Vos questions au CRPV
Pour quelle raison l’adjonction debuprénorphine à la morphine peut entraîner unediminution de l’efficacité de la morphine et unéventuel syndrome de sevrage ?
Rappelons tout d’abord que l’associationde deux opioïdes est contre-indiquée carpharmacodynamiquement dangereuse, notammenten terme de dépression respiratoire. Ceci étant dit,et pour répondre spécifiquement à cette question,il faut rappeler que par rapport à la morphine, quireprésente l’opioïde de référence, labuprénorphine se comporte comme un agoniste« partiel » au niveau des récepteurs opioïdes μ(principaux récepteurs impliqués dans le contrôlede la douleur). La buprénorphine se lie donc,comme la morphine, aux récepteurs μ, mais cetteliaison engendre une moindre activité analgésiqueet dépressive respiratoire que celle de la morphine.Ceci a pour conséquence un « effet plafond » de labuprénophine qui n’atteint pas la réponsemaximale observée avec la morphine. Lors del’adjonction de buprénorphine à un traitement parla morphine, un phénomène de compétition auniveau des récepteurs μinterviendra entre lamorphine et la buprénorphine, pouvant conduire àune diminution de l’activité antalgique de lamorphine et éventuellement à la survenue d’unsyndrome de sevrage en cas depharmacodépendance. Certains auteurs classentainsi ces agonistes partiels parmi les agonistes-antagonistes, ce qui rend compte des éventuellescapacités antagonistes de ces produits.
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Peut on poursuivre une contraception par undispositif intra-utérin au lévonogestrel(MIRENA®), chez une femme de 35 ans,récemment opérée d’un cancer du seinhormonodépendant traité par tamoxifène ?
Le tamoxifène est un anti-oestrogène,indiqué dans le cancer du seinhormonodépendant, qui agit par inhibitioncompétitive de la liaison de l’oestradiol à sesrécepteurs. En raison d’un effet tératogène dutamoxifène, une contraception efficace doit êtreutilisée, ne faisant pas appel à un dérivéoestrogénique.
Le MIRENA®, dispositif intra-utérincontenant du lévonorgestrel, assure une doubleaction contraceptive : mécanique, etpharmacologique en libérant quotidiennementet localement 20μg de ce progestatif. Lepassage systémique du lévonorgestrel est trèsfaible et les taux plasmatiques enlévonorgestrel sont très inférieurs à ceuxretrouvés avec une contraception orale.Cependant, ces taux peuvent être à l’origine dekystes fonctionnels ovariens, survenant chez 10à 30 % des femmes, et qui peuvents’accompagner d’une augmentation de lasécrétion endogène d’oestradiol, préjudiciablesur l’évolution d’un cancer du sein hormono-dépendant. Pour cette raison, le retrait deMIRENA® et son remplacement par undispositif intra-utérin classique, sansprogestatif, doivent être préconisés.
Le CRPV Nord – Pas de Calais, situé au niveau du CHRU de Lille, recherche un MEDECINvacataire. Le travail, formateur au bon usage du Médicament, consiste en l’évaluation des effetsindésirables des médicaments et la réponse aux questions des praticiens de la région Nord –Pasde Calais.
Contact : J. Caron
– tél. 03.20.96.18.18 ou 03.20.44.54.49
– fax 03.20.44.56.87
– Email crpv@chru-lille.fr ou j-caron@chru-lille.fr
Brev Pharmacovig 2002 mai-juin; 6 3
Brev Pharmacovig 2002 mai-juin; 6 4
Observations
Possible interaction mésalazine (PENTASA®) / azathioprine(IMUREL®).
Une patiente, traitée par mésalazine (PENTASA®)depuis trois semaines pour une maladie de Crohn, présente uneneutropénie quinze jours après l’adjonction d’un traitementazathioprine (IMUREL®).
L’azathioprine (IMUREL®) est transformé en 6-mercaptopurine dans le tube digestif. Une fois résorbée par letube digestif, la 6-mercapto-purine est biotransformée par troisenzymes distinctes : la thiopurine méthyltranférase (TPMT), laxanthine oxydase (XO) et l’hypoxanthine guaninephosphoribosyl transférase (HGPRT) :
Azathioprine
6-mercaptopurine
TPMT XO HGPRT
6-méthyl acide 6-thioguanine mercaptopurine 6-thiourique nucléotide
(6-MMP) (6-TU) (6-TGN)
inactif inactif actif
La voie principale de métabolisation est représentéepar la thiopurine méthyltransférase (TPMT), transformant la 6-mercaptopurine en un métabolite inactif, le 6-méthylmercaptopurine (6-MMP). Les deux autresvoies demétabolisation sont accessoires, mais l’une d’entre-ellesconduit à la formation de la 6-thioguanine nucléotide (6-TGN), métabolite actif responsable de l’activitéimmunosuppressive de la 6-mercaptopurine. Des études invitro ont mis en évidence une inhibition de la TPMT par desdérivés de l’acide benzoïque : la mésalazine (acide 5aminosalicylique ou 5-ASA), son principal métabolite (le N-acétyl-5-ASA), et les pro-médicaments du 5-ASA que sont lasulfasalazine (SALAZOPYRINE®), l’olsalazine(DIPENTUM®) et la balsalazine (produit non commercialiséen France). Chez l’Homme, une étude menée chez desmalades atteints de maladie de Crohn traitée par azathioprinechez qui a été introduit durant 8 semaines un traitement parmésalazine, sulfasalazine ou balsalazine, a montré uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de6-TGN et une incidence plus importante de leucopénies (<3.5.109 /L) lors de l’association de l’azathioprine avec lamésalazine et la sulfasalazine. Dans ces conditions, on ne peutexclure dans cette observation la responsabilité d’uneinteraction mésalazine/azathioprine dans la survenue de laleucopénie, l’inhibition de la TPMT par la mésalazine déviant la biotransformation de l’aziathioprine vers les autres voiesmétaboliques et entraînant une augmentation de la 6-TGNresponsable de l’effet indésirable. Br J Clin Pharmacol 1995; 39 : 456-459. Gut 2001; 49 : 656-664. Photoallergie au KETUM® Une femme de 44 ans, traitée par un gel dekétoprofène (KETUM®), appliqué au niveau dugenou droit pour une tendinite, présente au 5émejour du traitement et au soir d’une expositionsolaire début avril, une éruption eczématiforme dugenou droit, étendue en 24 heures à la face internede la jambe droite et gauche puis aux cuisses avecapparition de lésions vésiculo-bulleuses, etextension des lésions dans les jours qui suivent auniveau des membres supérieurs. Ces lésions,lentement régressives, ont nécessité unecorticothérapie locale prolongée et laissaientpersister fin juin, au niveau des zones vésiculo-bulleuses, une pigmentation inesthétique. Cetteobservation nous permet de rappeler : -que dans 75% des observations d’effetsindésirables cutanés au gel de kétoprofène, leslésions sont photo-induites et surviennent pendantle printemps et l’été ; -que le kétoprofène sous forme de gel est présentdans 3 spécialités : KETUM®, PROFENID® etTOPFENA® ; -que les photoallergies au kétoprofène gel sontcertes rares, mais peuvent être graves, prolongées,invalidantes et parfois rémanentes plusieurs mois,voire années, après leur survenue ; -que des antécédents d’allergie cutanée aukétoprofène, à l’acide tiaprofénique ou aufénofibrate sont des contre-indications àl’utilisation du kétoprofène gel en raison d’unestructure chimique commune (benzoylcétone) ; -qu’il est recommandé de protéger du soleil leszones traitées par le kétoprofène gel par le portd’un vêtement pendant toute la durée du traitementet pendant les 2 semaines qui suivent son arrêt ; -qu’il convient de procéder à un lavage soigneuxet prolongé des mains après chaque utilisation. Si vous observez un effet indésirable grave et/ou inattendu ou si vous désirez un renseignement sur un médicament : N’hésitez pas à nous contacter.