L’Homme a toujours surveillé les produits qu’il consommait : comestibilité des fruits, doses toxiques de baies.

Les premiers médecins de l’Antiquité prescrivaient des drogues (digitale, opium, strychnine…) et en surveillaient la tolérance selon l’une des règles d’Hippocrate : « primum non nocere » (d’abord ne pas nuire).

La pharmacovigilance mondiale n’a qu’un demi-siècle, et s’est esquissée entre 1850 et 1960.

En 1846, le dentiste William Morton employa l’éther pour la première anesthésie publique de l’histoire. L’année suivante, l’obstétricien James Y. Simpson découvrit les propriétés anesthésiques du chloroforme (découvert en 1831 par Eugène Soubeiran). Ce dernier remplaça rapidement l’éther en France (excepté à Lyon) et au Royaume-Uni — la Reine Victoria fut anesthésiée par chloroforme pour son septième accouchement. Dès 1853, des médecins rapportèrent des accidents asphyxiques liés au chloroforme ; simultanément, des revues médicales publièrent les effets indésirables de l’éther, et les deux anesthésiants restèrent sur le marché. En 1875, dans son essai « Sur les anesthésiques », Gustave Darin présenta les premières grandes études statistiques comparatives entre le Royaume-Uni et les Etats-Unis, du Docteur Lambert Ormsby (1 décès pour 2873 anesthésies au chloroforme versus 1 décès pour 23 204 à l’éther). Des scientifiques allemands trouvèrent des données similaires en 1895. Dans les années 1890, près de 40 ans après les premières descriptions de décès liés au chloroforme (syncope chloroformée), ce produit fut abandonné pour revenir à l’usage de l’éther.

Premières études statistiques d'ampleur : l'éther a moins d'effets indésirables  que le chloroforme !

Premières études statistiques d’ampleur : l’éther a moins d’effets indésirables que le chloroforme (BMJ vol 1, N°850, 14 Apr 1877, pp. 451-453) !

 

En 1937, plus de 100 personnes trouvèrent la mort après une ingestion d’un solvant à base de sulfanilamide commercialisé aux Etats-Unis par la Compagnie S.E. Massengill — non consciente du caractère toxique du produit. Le scandale amena au vote de la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » en 1938 : par la suite, avant toute commercialisation, les compagnies pharmaceutiques furent obligées de réaliser des tests de sécurité sur les animaux et de soumettre les données à la FDA (Food and Drug Administration).

En 1956, le thalidomide fut commercialisée en Allemagne comme antitussif (Grippex®) puis antiémétique (Contergan®), après des tests chez les rongeurs. Des cas de phocomélie ou d’agénésie de membres furent décrits chez des nouveau-nés, et mis initialement sur le compte des essais nucléaires concomitants. En 1961, le médecin australien William McBride et le pédiatre allemand Widukind Lenz suspectèrent le thalidomide consommée pendant la grossesse. Plus de 10 000 malformations furent enregistrées à partir de 1961, principalement en Europe, en Australie, au Canada — la pharmacologue Frances Oldham Kelsey ayant refusé la commercialisation de le thalidomide aux Etats-Unis en 1960. En 1962, la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » fut amendée par la loi Kefauver Harris : les fabricants de médicaments devaient maintenant prouver l’efficacité et la sécurité avant commercialisation, notamment chez la femme enceinte.

Signature de l'amendement Kefauver-Harris par le Président Kennedy (1962)

Signature de l’amendement Kefauver-Harris par le Président Kennedy (1962)

Devant les difficultés de communication internationale concernant les effets indésirables médicamenteux, l’Organisation Mondiale de la Santé organisa un programme de surveillance lors de sa seizième assemblée et créa en 1963 les centres nationaux de pharmacovigilance dans 10 pays. Depuis 1971, ils sont sous la dépendance du centre mondial de pharmacovigilance (installé à Uppsala en Suède à partir de 1978).

En 1969, les névrites optiques rétrobulbaires subaiguës au clioquinol en Asie mirent en évidence une susceptibilité ethnique vis-à-vis des médicaments et de leurs effets indésirables. En 1971, le scandale du diéthylstilbestrol (Distilbène®) apporta un nouveau regard sur la pharmacovigilance : les effets indésirables médicamenteux peuvent survenir à distance, ou chez la génération suivante (cancers génitaux chez les filles de mères exposées pendant la grossesse).

En France, suite à une initiative de la Direction du Ministère de la Santé, les Ordres des médecins et des pharmaciens, les centres anti-poisons et le Syndicat National de l’Industrie Pharmaceutique créèrent le centre national de la pharmacovigilance. La Direction Générale de la Santé annonça un mois plus tard les 6 premiers centres hospitaliers de pharmacovigilance, qui ouvrirent en 1973. L’arrêté du 2 décembre 1976 officialisa ces structures de pharmacovigilance, et 15 centres furent organisés par les arrêtés du 17 janvier et 30 mai 1979. L’objectif de la pharmacovigilance était alors « la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicaments et produits à usage humain ».

En 1980, la pharmaco-épidémiologie vit le jour avec la mise en évidence d’événements indésirables fréquents liés aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Depuis le milieu des années 1990, les données sur la sécurité du médicament deviennent de plus en plus nombreuses à analyser et des méthodes de détection automatique de signaux sont développés tels que le Bayesian Neutral Network pour la détection de signaux dans la base internationale du centre d’Uppsala.

Le décret du 30 juillet 1982 définit les missions d’une Commission Nationale de Pharmacovigilance, d’un Comité Technique et des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Le décret du 24 mai 1984 rendit obligatoire la déclaration des effets indésirables par « tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme » et les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché. Cette obligation s’étendit aux pharmaciens par le décret du 13 mars 1995, et la limite aux « effets indésirables graves ou inattendus ».

Une organisation régionale, nationale, européenne et mondiale.

Une organisation régionale, nationale, européenne et mondiale.

L’Agence Européenne des Médicaments fut créée en janvier 1995 à Londres ; elle remit à jour les bonnes pratiques de pharmacovigilance en 2012. Elle organisa à l’échelle européenne un comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance, une base de données d’évènements indésirables (EudraVigilance), une procédure d’évaluation d’urgence, une liste publique de médicaments faisant l’objet d’une surveillance supplémentaire. En instituant l’Agence Européenne du Médicament, le Parlement Européen et le Conseil redéfinirent l’effet indésirable médicamenteux comme une « réaction nocive et non voulue d’un médicament », en incluant les abus, mésusages et erreurs. Ils élargirent également le champ des partenaires, en autorisant la déclaration par toute personne le constatant — professionnel de santé ou non. Ces recommandations furent relayées par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament en France — l’agence remplaçant l’AFSSAPS en mai 2012 suite au scandale du benfluorex (Mediator®).

D’autres médicaments ont été retirés du marché français au fil des années : méthaqualone (1984), fenfluramine (1997), amfépramone, clobenzorex, fenproporex, méfénorex (1999), cérivastatine (2001), rofécoxib (2004), ximélagatran, mélagatran (2006), dextropropoxyphène (2010)… Et l’histoire de la pharmacovigilance continue de s’écrire jour après jour.

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Sources

Cousin M-T. L’anesthésie-réanimation en France: des origines à 1965. Anesthésie. L’Harmattan; 2005. 291 p.
Gilles B, Muriel V. Essais cliniques : théorie, pratique et critique (4e ed.). Lavoisier; 2006. 482 p.
Blayac J-P. Regard historique sur la mise en place de la première vigilance française: la pharmacovigilance.
Bren Linda. Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History
Code de la santé publique – Sous-section 1 : Dispositions générales.
European Medicines Agency – News and Events – European Medicines Agency releases good pharmacovigilance practice modules for public consultation
Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, et al. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Jul 1;54(4):315–21.