Brèves en pharmacovigilance n°18
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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 18, jan-juil 2006
SOMMAIRE
Editorial
AINS et troisième trimestre de grossesse
Littérature
Antipsychotiques chez la personne âgée
Evaluation du risque tératogène
A suivre…
Trimétazidine et effets extrapyramidaux
Statines et interactions
Vos questions
Association des vasoconstricteurs entre eux : contre-indication
Vos observations
Fluticasone / ritonavir : association à risque
Ont participé à la réalisation
de ce numro :
P. Cappy
J. Caron
C. Cogez
S. Deheul
J. Dekemp
C. Muller
S. Gautier
J. Pamart
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Editorial : AINS et troisime trimestre de grossesse
Une nouvelle observation rcemment publie (1) est l’occasion de rappeler la
contre indication absolue d’utiliser des AINS partir du dbut du 6me mois de
grossesse (24 semaines d’amnorrhe [SA] rvolues) en raison d’effets foetotoxiques
dont l’issue peut parfois
tre fatale pour le nouveau-n.
Il s’agit d’une patiente hospitalise 32 SA la suite de la prise volontaire de
20 glules d’acide niflumique 250 mg et de sachets d’aspirine 500 mg. A l’admission,
l’chographie cardiaque foetale est normale mais 6 jours plus tard, un contrle
chocardiographique met en vidence une fermeture complte du canal artriel foetal,
avec retentissement sur le ventricule droit, hypertrophi et hypokintique, dilatation
du tronc et des artres pulmonaires, fuite tricuspide et majoration du shunt droit-
gauche par le foramen ovale. A la suite de l’extraction de l’enfant par csarienne
(ralise 33 SA), suivie d’une dtresse respiratoire immdiate, et de la mise en
place d’un traitement adapt (en particulier l’utilisation d’agents vasodilatateurs
pulmonaires), l’volution a t favorable pour l’enfant et les suivis cardiologiques
2,5 mois et un an ont montr une normalisation complte de la fonction cardiaque et
des pressions artrielles pulmonaires.
Dans cette observation, c’est l’inhibition de la synthse des prostaglandines
foetales (et notamment de la PGE2) qui est responsable de la fermeture prmature du
canal artriel. En effet, le maintien de la permabilit de ce canal (qui shunte la
circulation pulmonaire durant toute la vie in utero) est possible grce la prsence de
prostaglandines vasodilatatrices. L’utilisation d’un AINS dose antiinflammatoire au
cours des 4 derniers mois de la grossesse inhibe la cyclooxygnase foetale et par
consquent, par diminution des prostaglandines vasodilatatrices, peut
tre l’origine
de la fermeture du canal artriel. Cet effet, comme on peut le voir avec cette
observation, peut
tre trs rapide et peut survenir pour des prises uniques, m
me
posologie usuelle (2).
De faon plus gnrale, la suppression des prostaglandines vasodilatatrices
par les AINS peut affecter le systme cardio-pulmonaire, mais galement le systme
rnal foetal avec comme consquence une insuffisance rnale transitoire ou dfinitive
avec oligoamnios pouvant entraner la mort in utero.
Tous les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX2, sont susceptibles
d’entraner ce risque cardiopulmoniare et/ou rnal. Aussi, il nous parait important de
souligner la ncessit d’informer les femmes enceintes sur le risque de
l’automdication pendant la grossesse avec des mdicaments aussi banals que les
AINS.
(1) Arch Ped 2006 ;13 :48-50 ;(2) Ann Pharmacother 2006 ;40 :824-9
Brev Pharmacovig 2006 jan-juil 2006 :18 2
Brves de la Littrature :
Utilisation des antipsychotiques (alias
neuroleptiques) chez la personne ge.
Souvenez vous, un communiqu de l’Afssaps du 9
mars 2004 sur la scurit des antipsychotiques
atypiques chez les personnes ges atteintes de
dmence avait dj fait part de rsultats d’tudes
concernant l’olanzapine ou la rispridone dans cette
population (1). Selon ces tudes, il existait un
risque plus lev de dcs et d’accidents
vasculaires crbraux chez les patients gs,
atteints de dmence et traits par ces neuroleptiques
atypiques, comparativement au groupe placebo. En
consquence, l’AFSSaPS avait dconseill
l’utilisation de ces molcules chez les patients gs
atteints de dmence et souffrant de troubles
psychotiques et/ou de troubles du comportement.
Toutefois, le risque de mort subite avec les
antipsychotiques conventionnels restait mal valu.
Une tude s’est donc rcemment intresse ce
problme en reprenant, de fa
on rtrospective, le
devenir de 22890 patients de plus de 65 ans ayant
re
u entre 1994 et 2003 un traitement par
antipsychotique (2). Deux groupes ont t
identifis, l’un trait par antipsychotiques
conventionnels (9142 patients), l’autre par
antipsychotiques atypiques (13748 patients) et le
taux de mortalit dans les deux groupes a t
compar. Quelle que soit la pathologie initiale
(dmence incluse), il apparat que ce taux est plus
lev dans le groupe des patients qui a re
u un
antipsychotique conventionnel que dans celui ayant
re
u un antipsychotique atypique ; le risque est
maximal dans les 40 premiers jours de traitement
(OR : 1.56 (IC95% : 1.37-1.78) et serait par ailleurs
plus important avec les hautes doses de traitement.
Une deuxime tude, rtrospective elle aussi, s’est
quant elle intresse au risque thromboembolique
veineux des antipsychotiques conventionnels ou
atypiques chez le sujet g (3). Les rsultats
suggrent qu’il n’existerait pas de risque
thromboembolique veineux associ la prise de
neuroleptiques conventionnels, alors que ce risque
serait prsent avec les neuroleptiques atypiques.
Mme s’il s’agit l d’tudes rtrospectives dont les
rsultats ncessiteront d’tre confirms, ces
donnes, qui s’ajoutent d’autres, rappellent la
ncessaire valuation du rapport bnfice/risque
des antipsychotiques avant toute prescription,
particulirement chez le sujet g, et la ncessit
d’une surveillance troite du traitement, que
l’antipsychotique utilis soit conventionnel ou
atypique.
(1) Communiqu Afssaps 9 mars 2004 (
http://agmed.sante.gouv.fr/)
(2) N Engl J Med 2005 ;353 :2335-41
(3) Arch Intern Med 2005 ;165 :2677-2682
A suivre…
Trimtazidine (VASTAREL et gnriques) et
effets indsirables extrapyramidaux.
Une tude, prospective, ralise sur une anne, s’est
intresse aux effets neurologiques induits par la prise
de mdicaments chez des adultes hospitaliss dans un
service de neurologie (1). Sur 685 patients hospitaliss,
60 prsentaient un effet indsirable induit par un
mdicament, dont 33 % un syndrome parkinsonien. Les
molcules les plus impliques dans cet effet indsirable
taient la trimtazidine et le sulpiride. Cette tude vient
donc confirmer les quelques observations releves
depuis trois ans dans la littrature mdicale ou auprs
des CRPV fran
ais (2-5), qui rapportaient des troubles
de la marche, des tremblements, et des
parkinsonismes ou aggravation de maladie
Parkinson, en prsence de trimtazidine. Le dlai
d’apparition de cet effet indsirable est plutt long (6
12 mois) et les symptmes s’amendent totalement
l’arrt de la molcule. La structure chimique de la
trimtazidine, proche de celles de certains
neuroleptiques, pourrait bien sr tre en cause.
(1) Neurologia 2006 ;21 :232-8 ; (2) Thrapie 2005 ;60 :419-22 et
603-5 ; (3) Mov disord 2005 ;20 :1080-1 ; (4) Prescrire Int
2005 ;14 :63 ; (5) Neurologia 2004 ;19 :392-5
Statines et interactions mtaboliques.
Le risque de rhabdomyolyse associ
l’utilisation des statines tant dose-dpendant, les
inhibiteurs de leur mtabolisme peuvent
potentiellement favoriser la survenue de cet effet
indsirable. Or, il est apparu au cours d’une tude
auprs de prescripteurs italiens que l’association des
macrolides, puissants inhibiteurs du cytochrome P450
3A (CYP3A) aux statines est frquente, intressant 3%
des patients (rfrence). Ceci est l’occasion de rappeler
que la simvastatine et l’atorvastatine sont
principalement mtabolises par le CYP3A et donc
sujettes ce type d’interaction mtabolique avec les
inhibiteurs du CYP3A (notamment avec les
antifongiques azols, les macrolides et les inhibiteurs
de protase du VIH), amenant diverses contre-
indications, associations dconseilles ou prcautions
d’emploi (cf thesaurus interactions de l’Afssaps). A
l’inverse, la pravastatine, non mtabolise par les
cytochromes P450, et la fluvastatine et la rosuvastatine,
faiblement mtabolises (par le CYP 450 2C9
principalement), sont peu sujettes des interactions
mtaboliques de ce type.
Eur J Clin Pharmacol 2005 ;61 :615-20
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Vos questions :
Le risque tratogne est mal valu en pratique.
Si l’on s’en tient aux faits assurs, seuls quelques mdicaments ont fait la preuve de leur tratognicit chez l’homme
comme par exemple le thalidomide, le dithylstibestrol, les drivs coumariniques (warfarine), certains drivs de la
vitamine A (isotrtinone), les antifolates ou les anticonvulsivants (phnytone, acide valproque).
En pratique cependant, le prescripteur est souvent trs gn car il existe habituellement peu de donnes concernant le
potentiel tratogne des mdicaments et, quand ces donnes sont prsentes, elles se rsument souvent aux tudes chez
l’animal ou, pour la clinique, quelques cas rapports ou des tudes pidmiologiques frquemment biaises, aux effectifs
limits, et habituellement rtrospectives.
La perception du risque est ainsi souvent plus leve que le risque rel et concourt des arrts intempestifs de traitements,
des IVG ou mme des IMG. A contrario, ce risque tratogne est parfois sous-estim pour des molcules en apparence
anodines , tels les AINS (cf ditorial).
Le CRPV de Toulouse a donc valu la perception du risque tratogne et foetotoxique par des professionnels de sant (103
mdecins gnralistes et 104 pharmaciens). L’valuation portait sur 21 mdicaments pour la perception de la tratognicit
et 9 pour la foetotoxicit, et se faisait au moyen d’une chelle visuelle analogique gradue de 0 100 % de risque
tratogne ou foetotoxique. La perception est juste quand il s’agit de molcules pour lesquelles le risque est bien tabli (par
exemple isotrtinoine ou thalidomide) mais une part non ngligeable des professionnels de sant ignore les risques lis la
prise de mdicaments comme l’acide valproque, la warfarine, l’ibuprofne ou l’nalapril.
Afin d’viter toute drive scuritaire, par excs de prudence ou l’inverse, toute permissivit dangereuse par excs de
confiance et compte tenu de l’volution des connaissances, il est important de rappeler le travail des centres rgionaux de
pharmacovigilance qui ont leur disposition des donnes actualises concernant les mdicaments et la grossesse et qui
peuvent, notamment par l’analyse de leur base de donnes et des diffrentes sources bibliographiques, valuer au mieux, et
toujours en collaboration avec le praticien, le risque tratogne ou foetotoxique.
Fundam Clin Pharmacol 2006 ; 20 :178 (abstract)
Plusieurs appels de pharmaciens au CRPV ces derniers mois ont concerns la contre-indication
d’association des vasoconstricteurs vise dcongestionnante nasale entre eux (qu’ils soient
utiliss par voie orale ou nasale), alors que certaines ordonnances continuent comporter ces
associations. Quels en sont les risques ?
Les mdicaments concerns sont des sympathomimtiques alpha directs (naphazoline, oxymtazoline, phnylphrine…,
commercialiss sous divers noms de spcialit : DERINOX, ATURGYL, DETURGYLONE, HEXAPNEUMINE …) ou
des sympathomimtiques indirects (phdrine, pseudophdrine…, que l’on retrouve dans des spcialits comme
SUDAFED, ACTIFED, …) indiqus dans le traitement symptomatique de la congestion nasale associe une
rhinopharyngite aigu.
Depuis un an, ces produits ne doivent plus tre associs entre eux. D’abord parce qu’ils n’en sont pas plus efficaces (malgr
la diffrence de voie, leur mcanisme d’action est similaire) et surtout parce que leur association amne additionner leurs
effets vasoconstricteurs et hypertenseurs, pouvant conduire des accidents, le plus souvent ischmiques, et principalement
cardiaques ou crbraux.
Des accidents ischmiques sont ainsi retrouvs avec tous les vasoconstricteurs vise dcongestionnante (1-5). Ils
concernent frquemment des adultes jeunes, sans antcdent ou facteurs de risque particulier (mis part pour certains le
tabagisme ou la contraception oestroprogestative), utilisant un vasoconstricteur dose thrapeutique ou suprathrapeutique.
Les dlais de survenue de ces accidents, parfois graves, sont habituellement courts (de quelques heures quelques jours).
Ce risque de vasoconstriction justifie une information au patient et une utilisation courte et prudente de ces produits, en
cartant notamment les patients hypertendus ou aux antcdents de maladie coronaire ou d’AVC, les patients avec facteurs
de risque vasculaire ou les patients susceptibles d’utiliser d’autres vasoconstricteurs (par exemple un alcalode de l’ergot de
seigle vasoconstricteur en cas de migraine). Quant leur association, inutile et dangereuse, il est totalement justifi de la
contre-indiquer, tout en sachant qu’il n’est pas toujours facile de reprer la prsence d’un vasoconstricteur dans certaines
spcialits (par exemple : HEXAPNEUMINE comprim ou BOROCLARINE en contiennent), et que certains produits
peuvent par ailleurs tre pris en automdication. Celle-ci doit donc tre systmatiquement recherche.
PS : Cette information a t relaye par courrier et visite auprs des mdecins par les diffrents laboratoires concerns, et
l’Afssaps la reprend dans son thesaurus des interactions mdicamenteuses, actualis et valid trs rgulirement (cf
Interactions mdicamenteuses dans la rubrique scurit sanitaire du site www.afssaps.sante.fr).
1.Stroke 2003 ;34:1667-72; 2. Gastroenterol Clin Biol. 2005 ;29:305-6; 3. Cathet Cardiovasc Diagn, 1990; 20: 51-3.
4. Annals of Emergency Medicine 2005; 45: 213-216; 5. Med Sci Monit 2004; 10: CS15-21.
Brev Pharmacovig 2006 jan-juil 2006 :18 4
Vos Observations :
Fluticasone/ritonavir : une association
risque
Un centre rgional de pharmacovigilance parisien a
rapport une observation que nous souhaitons vous
faire partager : une patiente de 43 ans est traite
pour une infection VIH par une trithrapie
booste : stavudine (ZERIT), lamivudine
(EPIVIR), lopinavir/ritonavir (KALETRA) et
pour une HTA par valsartan/hydrochlorothiazide
(COTAREG). Le traitement est bien tolr.
En raison d’une toux chronique, persistante depuis
plusieurs annes et ayant fait voquer un asthme, il
est alors ajout ce traitement : montlukast
(SINGULAIR), bambutrol (OXEOL),
fluticasone/salmtrol (SERETIDE) raison de 2
bouffes 2x/j soit 2000 g de fluticasone/j.
Rapidement, 2 3 semaines aprs le dbut du
traitement par SERETIDE, la patiente prsente un
ensemble de symptmes voquant un syndrome de
Cushing (SC):
– troubles de l’humeur et du sommeil
– augmentation de la pression artrielle, ne
rpondant pas l’augmentation de la
posologie du COTAREG
– facis lunaire, hypertrichose et vergetures
pourpres et douloureuses de localisation
caractristique (ventre, cuisses)
La patiente est hospitalise pour bilan endocrinien :
le test au SYNACTHENE est ngatif
(cortisolmie basse non ractive au ttracosactide),
ce qui confirme un SC. Le SERETIDE est arr
t,
un traitement hormonal substitutif est mis en place
et les symptmes s’amliorent en 10 jours.
Nos commentaires :
L’origine de ce SC est trs certainement
iatrogne : en effet, le traitement administr
comprend un glucocorticode (GC) par voie
inhale, la fluticasone, qui peut tre
exceptionnellement responsable d’une inhibition
adrnocorticotrope et d’un hypercorticisme 1 ; cela
tient peut-tre au fait que la fluticasone possde
une forte affinit pour les rcepteurs aux GC (la
plus importante parmi les GC inhals) 2.
La biodisponibilit totale de cette molcule
dans des conditions normales d’utilisation est
faible (10 30 % selon le dispositif utilis et l’tat
de sant du patient). En effet, la fluticasone est trs
lipophile et elle subit un fort effet de premier
passage hpatique, majoritairement d
au CYP
P450 3A4, ce qui l’expose un risque d’interaction
mdicamenteuse avec les inhibiteurs et les
inducteurs enzymatiques de ces cytochromes 2,3.
Dans le cas dcrit, la fluticasone est
soumise une interaction avec le traitement
antirtoviral, qui comprend deux inhibiteurs de la
protase (IP) du VIH dont le ritonavir, connu pour
avoir un trs puissant effet inhibiteur du CYP P450
3A4, suprieur celui des autres IP, et ceci mme
aux faibles concentrations utilises dans les
trithrapies boostes.
Les donnes collectes dans la littrature
font tat d’une vingtaine de cas trs similaires. Les
patients concerns sont infects par le VIH, au
stade maladie, et sont traits par une trithrapie
comprenant du ritonavir faibles doses (100 mg
2x/j gnralement), entrant alors dans le cadre
d’une trithrapie booste, ou fortes doses (600
mg 2x/j). Ils sont galement traits pour des
problmes respiratoires, notamment pour asthme,
par la fluticasone, le plus souvent en association
avec le salmtrol. Tous ces patients prsentent
un moment donn (entre 2 semaines et 3-4 mois
gnralement) une prise de poids avec une
redistribution du tissu adipeux (fonte au niveau des
membres et du visage, redistribution au niveau de
l’abdomen et de la nuque). Les IP entranant
frquemment des lipodystrophies, ces modifications
morphologiques sont au dbut presque toujours
confondues avec cet effet indsirable 1,4,5,6.
Cependant, un ensemble de signes,
pathognomoniques du SC, viennent s’ajouter :
facis lunaire, ecchymoses pour des chocs minimes
et importantes vergetures violaces au niveau de
l’abdomen ou des cuisses 1,2,4,6,7,8,9. Des cas de
fractures au niveau du gril costal ou de la tte
fmorale ont t galement rapports, et la
densitomtrie osseuse ralise rvle alors une
ostoporose ( noter que les patients VIH+
recevant un traitement antirtroviral sont plus
sujets cette pathologie, ce qui rend difficile le
diagnostic d’ostoporose cortico-induite 1,4).
Les examens biologiques viennent
confirmer le SC : cortisolmie 8h00 indtectable,
taux d’ACTH bas, cortisolmie et cortisolurie des
24h trs basses (<30 nM) ; les explorations
fonctionnelles comprenant test au SYNACTHENE
ngatif, test la METOPIRONE ngatif (et dans
un cas, test la CRH, ngatif), confirment un
blocage complet de l’axe hypothalamo-hypophyso-
surrnalien, compatible avec un excs de
fluticasone 1,2,4,6,7,8.
Devant la survenue d’un SC, l’arrt de la
fluticasone est le plus frquemment ralis,
entranant la normalisation des paramtres
biologiques et cliniques en 2-3 semaines (jusqu’ 6
mois 2), et doit s’associer dans certains cas
un
traitement hormonal substitutif en raison d’un
rsique d’hypocorticisme.
Brev Pharmacovig 2006 jan-juil 2006 :18 5
Dans certains cas, c’est le traitement par
ritonavir qui est interrompu, et sa rintroduction
aprs normalisation de la cortisolmie a pu
entraner nouveau un blocage de l’axe
hypotalamo-hypophyso-surrnalien, qui confirme
son effet inhibiteur sur le CYP P450 3A4 et son
action sur les concentrations plasmatiques de la
fluticasone 10.
Il a t suggr que l’effet du ritonavir tait
peut-tre dose-dpendant : dans un cas, une femme
enceinte traite par ritonavir (200 mg/j) a
dvelopp un SC aprs 10 semaines de post-
partum, alors qu’elle avait pris l’association
fluticasone/ritonavir pendant toute sa grossesse ; il
a t montr par la suite que la grossesse modifiait
la pharmacocintique du ritonavir et diminuait ses
taux plasmatiques qui ne raugmentent
significativement qu’aprs 6 semaines de post-
partum 8.
Le thsaurus des interactions
mdicamenteuses de l’Afssaps mentionne
l’interaction l’chelon prendre en compte
avec pour commentaire : augmentation des
concentrations plasmatiques de la fluticasone par
diminution de son mtabolisme hpatique par
l’inhibiteur enzymatique, avec risque d’apparition
d’un syndrome cushingode . Cependant, le
laboratoire commercialisant le SERETIDE
(GSK), a prcis dans une lettre du 22/01/2004 que
l’utilisation concomitante du ritonavir et du
propionate de fluticasone devrait tre vite, car le
ritonavir (un puissant inhibiteur de l’isoenzyme
3A4 du cytochrome P450) peut augmenter
considrablement les concentrations plasmatiques
de propionate de fluticasone, entranant une forte
baisse du cortisol plasmatique . Il a galement t
signal que d’autres inhibiteurs puissants du
CYP3A4, tels que l’rythromycine ou le
ktoconazole, entranent des augmentations
ngligeables des taux plasmatiques de la
fluticasone, sans diminution notable de la
cortisolmie.3 La littrature a toutefois rapport
deux cas de SC et de suppression de la fonction
corticotrope aprs coadministration d’itraconazole
ou de ktoconazole et de fluticasone inhale 7,11. Un
dernier cas rapporte un SC aprs l’association
concomitante de budsonide et d’itraconazole 12.
En pratique, que conseiller lorsqu’une association
fluticasone/ritonavir ne peut tre vite ?
Il est vident qu’une surveillance accrue
des patients recevant l’association doit tre mise en
place, et ceci pour plusieurs raisons :
- le nombre de cas publis de SC sous cette
association a augment de faon trs importante
ces 10 dernires annes (notamment
cause de
l’avnement de la TTB)
- les patients traits par IP prsentent frquemment
des lipodystrophies, qui masquent, du moins au
dbut, certains signes cliniques du SC ; il est ainsi
ncessaire d’tre alerts sur ces signes, parfois
discrets dans un tableau de lipodytrophie, tels que
ecchymoses spontanes, vergetures abdominales ou
plthore faciale (facis lunaire). Des marqueurs
biologiques peuvent tre utiliss, tels la
cortisolmie des 24h, ou plus rcemment le dosage
de la DHEA sulfate 1,5. Par ailleurs, les patients
prsentant une lipodystrophie, et surtout une
lipoatrophie, seraient plus susceptibles de
dclencher un SC sous fluticasone (cette molcule
tant lipophile, son volume de distribution s’en
trouve rduit et les concentrations plasmatiques
majores) 1.
- une lvation du taux de GC, qu’ils soient
naturels ou synthtiques, peut entraner des effets
sur la rplication virale, en raison d’un effet
immunosuppresseur ; il est donc ncessaire de
trouver pour la fluticasone la posologie minimale
efficace
- un sevrage brutal de la fluticasone aprs
l’apparition du SC peut tre suivi par une
insuffisance surrnalienne pouvant menacer le
pronostic vital et ncessitant ventuellement un
traitement hormonal substitutif par hydrocortisone.
Pour toutes ces raisons, de nombreux
auteurs et praticiens dconseillent l’emploi de
l’association fluticasone/ritonavir au bnfice
d’autres GC inhals, moins susceptibles
d’entraner des SC sous ritonavir (budsonide,
flunisolide, triamcinolone, bclomthasone), ou de
ne pas utiliser le ritonavir voire d’IP (un cas cit
avec l’indinavir) de faon concomitante la
fluticasone.
(1). J Clin Endocrinol 2005; 90 : 4394-8; (2) J Pediatr 2006 148 :
386-8;; (3) Health Canada, Health Products and Food branch : lettre
du 22.01.2004; (4) Int J Med 2005 ; 35 : 67-72 ; (5) J Pediatr 2006 ;
148 : 294-5 ; (6) Clin Infect Diseases 2002 ; 35 : 69-71 ; (7) J Infect
2002 ; 44 : 194-5 ; (8). AIDS 2005 ; 19 : 7 ;(9) HIV Medicine 2001 ; 2
: 133-5 (10) J Allergy Clin Immunol ;115, 2 ; (11) Thorax 2002 ; 57 :
749-50 ; (12) Ann Pharmacother 2004 ; 38:46-9.
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