Brèves en pharmacovigilance n°19
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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 19, août-novembre 2006
SOMMAIRE
Editorial
Un point sur le vaccin BCG
SSI
Littérature
Des interrogations sur le bon usage du paracétamol
A suivre…
Fluoroquinolones et tendinopathie de l’épaule
Timolol et syncopes, chutes, bradycardie, hypotensions orthostatiques
Vos questions
IEC au 1er trimestre de la grossesse : prudence
Tremblements importants et FONZYLANE
Vos observations
ATHYMIL et douleurs musculaires , anxiété et insomnie
Fluoroquinolones et effets psychiatriques
Ont particip la ralisation
de ce numro :
J. Caron
C. Cogez
S. Deheul
J. Dekemp
M. Devemy
C. Muller
S. Gautier
J. Pamart
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Editorial : Un point sur le vaccin BCG SSI
La vaccination contre la tuberculose reste une obligation pour l’entre de l’enfant
en collectivit (recommandations vaccinales officielles de juillet 2006). Les techniques
prcdentes (bague multipuncture MONOVAX et scarification) ne sont plus disponibles.
Le vaccin BCG SSI par voie intradermique, qui a remplac le vaccin BCG Pasteur
intradermique, est dsormais le seul vaccin disponible pour la prvention de la tuberculose
chez l’enfant comme chez l’adulte mais soulve des interrogations chez les professionnels
de sant en raison de la survenue d’effets indsirables locaux parfois importants. En
officine, le vaccin (un flacon de poudre et un flacon de solvant) est accompagn d’un kit
comprenant une seringue, une aiguille longue pour reconstitution du vaccin, une aiguille
courte pour l’injection intradermique.
De faon attendue, la vaccination contre la tuberculose en intradermique provoque
une papule vaccinale dans l’heure qui suit le vaccin, parfois associe dans les 24-48 heures
une raction rythmateuse phmre. Dans les deux quatre semaines suivantes, peut
survenir un petit nodule rouge et saillant, ne dpassant pas un centimtre et qui peut
s’accompagner vers la sixime semaine d’un coulement. Un ganglion satellite, de moins
de 1 cm peut galement
tre prsent. L’coulement se tarit en 1 3 semaines, mesure de
la formation d’une crote centrale. Parfois, l’coulement est plus important, associ une
petite ulcration cicatrisant en 6 12 semaines.
La raction locale la vaccination est considre comme anormale lorsque le
nodule est suprieur 1 cm, que l’coulement persiste au del de 3 semaines, que
l’ulcration persiste ou est suprieure 1 cm et lorsqu’un abcs et/ou des ganglions
satellites de plus de 1 cm surviennent.
La survenue d’effets indsirables locaux aprs vaccination intradermique par le BCG SSI a
conduit l’Afssaps mettre en place une enqu
te ayant fait l’objet d’un communiqu de
presse en juillet 2006 (disponible sur le site de l’Afssaps
http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/filcoprs/indcompr.htm). De janvier 2005 au 31 mai
2006, un total de 250 ractions locales a t notifi en France pour un nombre de personnes
vaccines de l’ordre de 200 000 450 000. Ces effets indsirables sont principalement des
abcs au site d’injection et sont favoriss dans 1/3 des cas par un msusage d un
surdosage, un site d’injection inadquat ou une technique d’injection intradermique
incorrecte.
EN PRATIQUE
A ce jour, m
me si il est vrai que la technique de vaccination est dlicate, l’obligation de
vaccination pour tout enfant entrant en collectivit reste de mise.
Nous rappelons les points essentiels de la bonne utilisation de ce vaccin :
– utiliser l’aiguille courte pour l’injection intradermique (il est m
me conseill
pour les nouveaux-ns et les nourrissons de moins de 3 mois de ne pas utiliser
l’aiguille courte fournie mais d’utiliser une aiguille courte de 10 mm biseaute
26 G/0,45)
– faire l’injection la face externe du bras juste en dessous du deltode
– injecter le vaccin par voie strictement intradermique
– contrler le volume inject pour ne pas dpasser la dose recommande :
● 0,05 ml pour les enfants de moins de 12 mois
● 0,1 ml pour les adultes et les enfants de 12 mois et plus
Brev Pharmacovig 2006 aot – novembre 2006 :19 2
Brves de la Littrature :
Des interrogations sur le bon usage du
paractamol.
Une tude prospective multicentrique publie en 2005
et conduite entre le 1er janvier 1998 et le 31 dcembre
2003 aux Etats-Unis avait montr que le paractamol
occupe une place majeure dans la survenue des
insuffisances hpatiques aig
es dont l’incidence a
pratiquement doubl (28 51 %) entre 1998 et 2003.
Il s’agissait bien sr essentiellement de cas de
surdosage, mais il est important de signaler que, dans
la moiti des cas, ce surdosage n’tait pas intentionnel
et tait provoqu par des prises multiples de
paractamol dans un but antalgique alors que toute
intention de suicide tait nie par le patient.
Une deuxime tude, rcemment publie, a fait suite
l’observation d’une incidence importante des
augmentations du taux des ALAT (SGPT) lors d’un
essai clinique portant sur une association opiode-
paractamol. Afin de dterminer l’origine de cette
augmentation, une tude randomise en simple
aveugle a t ralise. Elle a port sur un total de 147
patients volontaires sains, diviss en 5 groupes :
– un groupe placebo (39 patients)
– un groupe recevant 4 grammes de
paractamol par jour (26 patients)
– les 3 autres groupes recevant une
association opiode–paractamol,
l’opioide tant de la morphine, de
l’oxycodon ou de l’hydromorphone
(respectivement 26, 27 et 27 patients)
Dans tous les cas, la posologie reue en paractamol
tait de 4 grammes par jour raison d’une prise de 1
gramme toutes les 6 heures et la dure de l’tude tait
de 14 jours. Un bilan biologique quotidien incluant
bilirubine, ASAT, ALAT, phosphatases alcalines et
alpha glutathion transfrase a t effectu jusqu’au
8me jour puis tous les 2 jours.
Les rsultats ont rvl que dans le groupe placebo,
un seul sujet (3%) prsente une augmentation des
ALAT dpassant la valeur seuil de la normalit (40
UI/l), alors que pour les 4 autres groupes, 76% des
sujets dpassent cette valeur seuil (53% la dpassent
de 2 fois, 39% de 3 fois, 25 % de 5 fois et 8% de 8
fois). Ces augmentations apparaissent partir du 3me
jour de traitement et rgressent l’arr
t du traitement,
les sujets tant asymptomatiques sur le plan clinique.
Les ASAT et l’alpha gluthathion transfrase voluent
de manire parallle aux ALAT, les autres paramtres
tant normaux. De m
me, la paractamolmie est
toujours reste dans les valeurs thrapeutiques.
Les rsultats sont par ailleurs similaires dans chaque
groupe recevant un traitement antalgique, y compris
dans le groupe paractamol seul, et montrent donc que
l’augmentation du taux d’ALAT n’est pas lie la
prsence des opiodes.
Ces rsultats soulvent quelques remarques
importantes :
– le paractamol la dose maximale
thrapeutique de 4 grammes par jour peut
tre
responsable d’une augmentation des enzymes
hpatiques ds le troisime jour de traitement.
– le paractamol est prsent aux
consommateurs comme l’antalgique de choix ayant
un minimum d’effets secondaires en dehors du
surdosage. Ceci peut amener le malade multiplier
les prises ou diminuer l’intervalle entre les prises en
cas de douleurs rebelles avec un risque de surdosage.
– le paractamol est en vente libre et prsent
dans de nombreuses spcialits pas forcment seul
but antalgique et/ou antipyrtique que le patient peut
associer avec de possibles consquences hpatiques.
Dans ces conditions, et dans l’attente d’tudes
complmentaires, mdecins et pharmaciens ont un
rle ducationnel essentiel auprs des patients.
Hepatology 2005 ;42 :1364-1372
JAMA 2006; 296 : 87-93
A suivre…
Les tendinopathies aux fluoroquinolones sont largement
documentes. Mme si la localisation au tendon d’Achille reste la
plus frquente, d’autres tendons soumis de fortes contraintes
peuvent tre atteints (quadricipital, long biceps et picondyliens).
Rcemment, une publication de tendinopathie de la coiffe des
rotateurs aprs un traitement prolong par ciprofloxacine pour
rhinosclrome (maladie infectieuse granulomateuse touchant le
nez et le rhinopharynx) nous rappelle que l’paule n’est pas non
plus pargne. Il s’agit d’une femme de 60 ans sans antcedents
particuliers qui a prsent aprs 40 jours de traitement par
ciprofloxacine et rifampicine une douleur de l’paule droite
amenant rapidement une impotence fonctionnelle. L’chographie
a montr une hypertrophie avec un aspect hypochogne du
tendon du muscle sus pineux droit. Le traitement par
ciprofloxacine a t interrompu et l’volution clinique et
chographique a t favorable en 10 jours. Il n’existait pas d’autre
explication cette atteinte articulaire. La connaissance de ces
complications iatrognes des fluoroquinolones en d’autres sites
que le tendon d’Achille mrite d’tre garde en mmoire.
Thrapie 2006 ; 61(1) : 73-74
Des cas de syncopes, chutes, bradycardies, hypotensions
orthostatiques restent publis avec le timolol en collyre.
Il n’est pas inutile de rappeler que, aprs instillation oculaire d’un
collyre, 80% du volume de la goutte traverse le canal lacrymal et
passe dans la circulation systmique sans phnomne de premier
passage hpatique, ce qui se rapproche d’une injection
intraveineuse.
Afin de limiter ce passage dans la circulation gnrale, certaines
monographies de collyres prconisent d’apprendre aux patients
comprimer la base du nez au niveau du canthus interne pendant 1
minute afin d’obturer le canal lacrymal et de limiter le passage
systmique du collyre.
BMJ Volume 332 22 avril 2006
Reactions 29 apr 2006 n 1099
Brev Pharmacovig 2006 aot – novembre 2006 :19 3
Vos questions :
Pergolide et risque de valvulopathies
Plusieurs observations de valvulopathies cardiaques, apparues chez des patients traits par pergolide
(CELANCE) pour une maladie de Parkinsonn nous ont t signales par des neurologues de notre rgion.
Le pergolide (CELANCE) est un agoniste dopaminergique et srotoninergique, driv de l’ergot de seigle,
indiqu dans la maladie de Parkinson en monothrapie ou en association avec la lvodopa. Depuis 2002 ont
t publies dans la littrature mdicale des observations de valvulopathies cardiaques sous pergolide. Des
tudes pharmacopidmiologiques (1, 2) confirment par ailleurs ce risque et retrouvent, en cas d’exposition au
pergolide, des risques relatifs levs de valvulopathie, d’interprtation toutefois difficile en raison de
Que penser des inhibiteurs de l’enzyme de conversion au premier trimestre de la grossesse ?
Jusqu’ prsent, les IEC taient formellement contre indiqus au 2me et 3me trimestre de la grossesse en raison d’un risque foetotoxique
grave (risque d’atteinte rnale avec anurie et insuffisance rnale, compliqu d’oligoamnios et de retard de croissance intrautrin). En
revanche, jusqu’ ce jour et sur la base de donnes peu nombreuses, il n’avait jamais t voqu de risque malformatif particulier des IEC
lors de l’utilisation au 1er trimestre de la grossesse. Mais les rcepteurs l’angiotensine II tant largement reprsents dans les tissus foetaux,
la possibilit d’un effet dltre des IEC au 1er trimestre de la grossesse paraissait possible. Une tude pidmiologique vient d’
tre publie
et soulve effectivement des interrogations quand la tratognicit ventuelle des IEC au 1er trimestre de la grossesse. Une cohorte a runi
29 507 enfants ns au Tennessee entre 1985 et 2000 et dont les mres taient exemptes de diabte (le diabte tant associ un risque accru
de malformation congnitale) :
209 enfants ont t exposs aux IEC pendant le 1er trimestre de la grossesse
202 des antihypertenseurs autres que les IEC
le reste des enfants n’a pas t expos des hypertenseurs.
La frquence des malformations majeures a t calcule et compare pour chaque groupe. Le risque de malformation majeure apparat 2,7
fois plus lev (IC 95 %: 1,72-4,27) dans le groupe expos aux IEC que dans les 2 autres groupes (frquence de malformation majeure de
7,1 % dans le groupe IEC, 1,7 % dans le groupe autres antihypertenseurs et 1,5 % dans le groupe sans antihypertenseurs). Ce risque est
statistiquement significatif en ce qui concerne les malformations cardiaques et celles du systme nerveux central. Au vu de ces donnes, les
auteurs recommandent d’viter de prescrire des IEC au 1er trimestre de la grossesse.
Que penser de ces nouvelles informations ?
Ces donnes, qui mritent d’tre confirmes par d’autres tudes, doivent inciter la prudence en ce qui concerne toute nouvelle prescription
ou poursuite d’un traitement par IEC pendant la grossesse au cours du premier trimestre. Une prescription d’IEC pendant le premier
trimestre de la grossesse est dconseiller. La survenue d’une grossesse chez une patiente traite est le moment de rvaluer le rapport
bnfice/risque du traitement en ayant l’esprit la contre indication au 2me et 3me trimestre de la grossesse. Il nous parait raisonnable de
conseiller dans la mesure du possible un changement de traitement qui bien sr interviendra au mieux avant la grossesse si cela est
envisageable. Si toutefois une exposition accidentelle avait lieu pendant le 1er trimestre, les donnes ne sont pas suffisantes ce jour pour
justifier une interruption de grossesse. La conduite tenir rsidera dans une surveillance chomorphologique rigoureuse cible sur le coeur et
le systme nerveux. Par analogie avec les IEC, les sartans, antagonistes des rcepteurs de l’angiotensine II, n’exposeraient ils pas aux mmes
risques ? Egalement contre indiqus au 2me et 3me trimestre de la grossesse, on peut penser que, en l’absence de donnes complmentaires,
les mmes rgles de prudence doivent tre appliques pour les IEC et les sartans.
N Engl J Med 2006 ;354 :2443-51
Faut-il voquer le rle du buflomdil (FONZYLANE) dans l’apparition progressive de tremblements importants et invalidants affectant les
4 membres et le tronc chez un patient de 76 ans trait par 900 mg par jour ?
Le buflomdil (FONZYLANE) est un vasodilatateur priphrique dont l’activit thrapeutique repose sur des proprits
vasodilatatrices artriolaires et microcirculatoires. Ces proprits seraient principalement lies un effet adrnolytique alpha1 et alpha2 et
une action directe sur les structures myocytaires microcirculatoires.
La forme orale est indique dans le traitement symptomatique de la claudication intermittente des artriopathies chroniques
oblitrantes des membres infrieurs et dans le phnomne de Raynaud la posologie maximale de 600 mg par jour. La forme injectable est
rserve au traitement de l’ischmie chronique svre chez des patients ayant un risque d’amputation et pour lesquels il n’y a pas de
possibilits d’obtenir une revascularisation par chirurgie ou angioplastie.
Les tremblements sont des effets indsirables rapports dans le rsum des caractristiques du produit. Dans la Base Nationale de
Pharmacovigilance, 28 cas de tremblements sont dcrits avec le buflomdil, ils concernent pour la moiti des cas des patients gs (plus de
70 ans en moyenne), avec de nombreux facteurs de risques cardiovasculaires. Les tremblements peuvent apparatre ds les premiers jours,
et jusqu’ 6 mois aprs le dbut du traitement par buflomdil. Ces tremblements sont d’attitude, concernent particulirement les 4 membres
et peuvent entraner des troubles de la marche ou de l’criture. Ils disparaissent rapidement l’arr
t ou la diminution de posologie (pour
une observation) quand le traitement doit
tre maintenu. Il ressort de l’analyse de ces observations que bien souvent, et plus en perfusion
que par voie orale, les tremblements surviennent dans un contexte de non adaptation de la posologie l’ge et la fonction rnale du
patient. Chez le sujet de plus de 65 ans fonction hpatique et rnale normale, la posologie maximale ne doit pas dpasser 600 mg par jour.
Ceci est l’occasion de rappeler qu’une enqu
te effectue par le Centre Rgional de Pharmacovigilance et le Centre Antipoison de
Lyon entre 1998 et 2005 rapporte 188 effets indsirables graves lis principalement des surdosages en buflomdil. L’analyse de cette
enqu
te fait tat d’une frquence leve de msusage essentiellement posologique (dpassement de la posologie maximale, non adaptation
posologique la fonction rnale) mais aussi quelques cas de non respect des contre indications (prescription des sujets ayant des
antcdents d’pilepsie). Ces effets indsirables graves d’un surdosage en buflomdil sont neurologiques (convulsions, myoclonies,
troubles neurologiques centraux divers) et cardiaques (troubles de conduction intraventriculaire, fibrillation ventriculaire, BAV, tachycardie
ventriculaire et arr
t cardiaque dans les cas extr
mes). A l’vidence, dans cette observation, la posologie de 900 mg par jour tait beaucoup
trop leve chez cet homme de 76 ans. La persistance du msusage du buflomdil avec ses consquences graves tend dmontrer qu’il y a
une mconnaissance de la dangerosit potentielle de cette molcule. Une rvaluation de sa place en thrapeutique a eu lieu et a men
l’arr
t de commercialisation de la forme orale 300 mg et aux rappels des rgles d’utilisation stricte de ce produit avec d’une part calcul
systmatique de la fonction rnale par la formule de Cockcroft chez les sujets de plus de 65 ans et adaptation de la posologie, et d’autre part
respect de la contre indication absolue de prescrire du buflomdil en cas d’antcdents d’pilepsie.
Communiqu de Presse / AFSSAPS/ buflomdil
Enqute du CRPV de Lyon 10 mai 2005
Brev Pharmacovig 2006 aot – novembre 2006 :19 4
Vos Observations :
Miansrine (ATHYMIL) et myalgies
Une patiente de 56 ans au seul antcdent
de communication inter-auriculaire ferme
chirurgicalement l’ge de 23 ans, prsente une
heure aprs la premire prise de 30mg de
miansrine des myalgies trs importantes. Le
traitement est poursuivi pendant 3 jours raison de
30mg par jour en une prise. La patiente se plaint
alors de douleurs musculaires persistantes, d’un
rebond d’anxit et d’insomnie. A l’arrt de
l’ATHYMIL, une rgression rapide des
symptmes interviendra.
La miansrine est un antidpresseur
commercialis depuis 1978 qui a comme indication
les pisodes dpressifs majeurs. La mention
d’arthralgie et de myalgie dans les effets
indsirables de la miansrine est intervenue en
2006 la suite d’une enqute de pharmacovigilance
initialement lance sur la constatation d’arthralgies
et de myalgies avec la mirtazapine (NORSET),
un antidpresseur ttracyclique appartenant la
classe des piprazinoazpines, de structure
chimique trs proche de celle de la miansrine.
Pour ces deux molcules, des observations assez
rares mais convaincantes de myalgies et/ou
d’arthralgies de dlai de survenue variable, de 1
heure aprs la premire prise 1 an de traitement,
ont pu tre constates, y compris dans des cas o la
miansrine ou la mirtazapine tait administre en
monothrapie. L’volution est favorable avec une
rgression de la symptomatologie assez rapide
l’arrt de ces produits. Des cas avec r-
administrations positives ont t observs.
Des rapports similaires ont t faits
l’ADRAC (Australie) et en Norvge tout comme au
Royaume-Uni. Il s’agit d’un effet rarement notifi
mais bien rel, vraisemblablement sous notifi en
raison de la nature non grave de cet effet
indsirable, et qui amne relever les fortes
similitudes de formule chimique entre miansrine
et mirtazapine.
Fluoroquinolones et effets psychiatriques
Un patient de 73 ans, diabtique insulinodpendant
et insuffisant rnal chronique, est trait par 3
grammes par jour de cfotaxime par voie
intramusculaire et 400 mg par jour de
ciprofloxacine par voie intraveineuse pour une
infection urinaire. La cfotaxime est arrte au bout
de 8 jours et le traitement par ciprofloxacine
poursuivi. Au quinzime jour du traitement,
surviennent des hallucinations visuelles (vision de
petits personnages connus et inconnus et de plantes
vertes) sans troubles de la vigilance, ni
dsorientation, ni perte de contact.
L’lectroencphalogramme est normal tout comme
l’IRM encphalique. La ciprofloxacine est
immdiatement arrte et les hallucinations
rgressent progressivement.
Nos commentaires :
Une tude rcemment publie fait tat de 590 cas
de dsordres psychiatriques en prsence de
fluoroquinolones notifis aux Centres Rgionaux
de Pharmacovigilance en France de 1985 2002.
Une lgre prdominance fminine est retrouve
(316 pour 273 hommes) et l’ge moyen de
survenue des symptmes chez ces patients est de 66
ans.
Les effets les plus frquemment observs sont :
confusion (51%), hallucinations (27%), agitation
(13%), dlire (12%), insomnie, somnolence. L’arrt
du traitement entrane dans la plupart des cas
(88,5%) une rgression complte des symptmes.
Dans 512 cas, la fluoroquinolone a t considre
comme responsable de l’effet indsirable. Un
nombre non ngligeable de cas est par ailleurs
constat avec la voie intraveineuse (25%).
Les caractristiques pharmacocintiques de ces
molcules font que pour beaucoup d’entre elles,
une bonne diffusion dans le liquide
cphalorachidien leur permet un accs facile au
SNC. Par ailleurs, de nombreuses fluoroquinolones
sont limines par le rein. Aussi, une adaptation de
la posologie la fonction rnale permet de prvenir
un certain nombre de ces effets indsirables. Enfin,
la voie injectable doit rester exceptionnelle et
amener une surveillance particulire.
Ce risque de survenue d’effet indsirable
psychiatrique en prsence de fluoroquinolone ne
remet pas en cause l’intrt de cette classe
thrapeutique mais incite, notamment chez le sujet
g, adapter si ncessaire la posologie et ragir
au plus vite devant de tels dsordres qui prsentent
une volution favorable l’arrt du traitement.
Rev Med Interne 2006 ;27 : 448-52
Reactions 2 sept 2006 n 1117
Si vous observez un effet indsirable grave
et/ou inattendu ou
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mdicament :
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