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Brèves en Pharmacovigilance
Numéro 20, janvier-juin 2007
SOMMAIRE
Editorial
Pergolide : décisions différentes aux Etats-Unis et en Europe
Littérature
Psoriasis et anti-TNFα (tumor necrosis factor)
Association d’antithrombotiques et risque de survenue d’hémorragie digestive
A suivre…
Tamsulosine et iris flasque peropératoire
Vos questions
Ciclosporine et état de mal convulsif.
Crèmes anesthésiantes et épilation laser.
Vos observations
Invagination intestinale et ROTARIX® (vaccin contre le rotavirus)
Allergie à la pseudoéphédrine

Ont participé à la réalisation
de ce numéro :
J. Caron
S. Gautier
S. Deheul
J. Dekemp
M. Devémy
A. Ducrocq
E. Guillocheau
S. Rambur
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Editorial :
Pergolide : pourquoi des décisions différentes aux Etats-Unis et en Europe ?
Depuis le mois de mars 2007, toutes les spécialités à base de pergolide
(CELANCE®), un agoniste dopaminergique dérivé de l’ergot de seigle utilisé dans la
maladie de Parkinson, ont été retirées du marché américain après la confirmation
d’un risque de valvulopathie cardiaque.
En Europe, ce risque d’atteintes valvulaires avait conduit à réévaluer le
rapport bénéfice/risque du produit et entraîné, en 2005, des modifications du
Résumé des Caractéristiques du pergolide, accompagnées d’une information auprès
des prescripteurs : la prescription doit être instaurée par un neurologue, uniquement
en cas d’échec aux autres agonistes dopaminergiques (bromocriptine, lisuride,
piribédil, pramipexole et ropirinole), après réalisation d’un bilan cardiovasculaire
incluant une échocardiographie. Une surveillance échographique est par ailleurs
préconisée. La présence d’une valvulopathie ou des antécédents de fibrose, de même
que la survenue, au cours du traitement, d’une atteinte valvulaire à
l’échocardiographie contre-indiquent l’utilisation de ce produit.
En France, depuis cet encadrement des prescriptions, aucune nouvelle
observation de valvulopathie (en février 2007) n’a été observée, et l’Agence
européenne du médicament, en avril 2007, n’a pas jugé nécessaire de modifier sa
position par rapport à 2005.
Les décisions européenne et nord-américaine opposées face au risque du
pergolide s’expliquent probablement par une gestion du risque différente aux Etats-
Unis où les conditions de prescription n’ont pas été restreintes après identification
du signal. La décision européenne, si elle permet notamment aux patients
répondeurs au pergolide de continuer à bénéficier de ce traitement, ne peut toutefois
se concevoir sans la coopération essentielle des prescripteurs à notifier les cas de
valvulopathie qu’ils pourraient rencontrer dans leur pratique.
Par ailleurs, ce dossier est l’occasion de rappeler que le risque de
valvulopathie, et plus généralement de fibrose (rétropéritonéale, pulmonaire,
péricarditique …), est commun à tous les médicaments agonistes dopaminergiques
dérivés de l’ergot de seigle. Cela pourrait s’expliquer par une affinité de ces dérivés
pour les récepteurs 5–HT2B, dont la stimulation a été rendue responsable, dans
certains modèles expérimentaux, d’une prolifération fibroblastique. Ces données
doivent également nous remettre en mémoire les valvulopathies observées avec
certains anorexigènes fenfluraminiques (fenfluramine, dexfenfluramine) dont le
mécanisme d’action passait … comme par hasard … par la sérotonine.
Brev Pharmacovig 2007 : janvier-juin ; 20 2
Brèves de la Littérature :
Un effet indésirable paradoxal des anti TNF
(tumor necrosis factor) alpha
Il existe actuellement 3 anti-TNF alpha commercialisés
en France : l’infliximab (REMICADE®), l’adalimumab
(HUMIRA®) et l’étanercept (ENBREL®). Tous trois
sont indiqués dans le traitement de maladies
rhumatologiques (polyarthrite rhumatoide et
spondylarthrite ankylosante) ainsi que, en ce qui
concerne le REMICADE®, dans la maladie de Crohn et
la rectocolite hémorragique. Depuis peu, les indications
ont été étendues au traitement à la fois du rhumatisme
psoriasique et du psoriasis pour l’ENBREL® et le
REMICADE®, et uniquement du rhumatisme
psoriasique pour l’HUMIRA®.
Récemment, plusieurs cas de survenue de lésions
psoriasiques ont été publiés dans la littérature médicale
chez des patients recevant un anti-TNF alpha dans le
cadre d’une affection rhumatismale et n’ayant pas
d’antécédent dermatologique. Par ailleurs, la base
Nationale de Pharmacovigilance comporte à ce jour 33
cas de lésions psoriasiformes apparues sous anti TNF
alpha (18 cas chez des patients n’ayant jamais eu
d’antécédent de psoriasis, le reste étant des réactivations
d’un psoriasis ancien).
Dans la majorité des cas, l’anti-TNF alpha impliqué est
le REMICADE® mais on retrouve quelques cas sous
ENBREL® et HUMIRA®. Les délais de survenue sont
variables, en général quelques mois mais il existe des
extrêmes de quelques jours à 48 mois et la pathogénie
n’est pas encore expliquée à ce jour (on évoque une
possible dysrégulation des cellules T de l’épiderme).
L’existence de cet effet indésirable « paradoxal » nous
semble importante à signaler car à ce jour, la survenue
ou la réactivation d’un psoriasis ne sont pas mentionnées
comme effets indésirables possibles de ces produits.
Aussi, si vous rencontrez un évènement indésirable de ce
type lors d’un traitement par anti TNF alpha, il est
important de le notifier à votre centre de
Pharmacovigilance.
J Rheumatol. 2006 Jul ; 33(7) :1411-4
Ann Rheum Dis. 2006 Nov; 65(11):1529-30
Association d’antithrombotiques et risque de
survenue d’hémorragie digestive.
Plusieurs études cliniques ont montré l’intérêt des
associations d’antiagrégants et/ou antithrombotiques
dans de nombreuses indications de prévention
cardiovasculaires. En revanche, les données sur la
sécurité de ces associations sont rares. Une étude
danoise, qui avait pour objectif d’évaluer le risque de
survenue d’hémorragie intestinale sévère associée à
l’utilisation des antiagrégants/antithrombotiques seuls ou
en association, a été récemment publiée.
Il s’agit d’une étude cas-témoin réalisée entre 2000 et
2004 dans le comté de Funen au Danemark. Les patients
qui ont été hospitalisés pendant cette période pour un
premier épisode d’hémorragie digestive (attribuée à un
ulcère gastrique ou à une gastrite compliquée) ont été
comparés à 40 témoins pour chaque cas, appariés sur le
sexe et l’âge. Ainsi, entre 2000 et 2004, 1443 patients
ayant eu une hémorragie intestinale grave ont été
inclus et ont donc été comparés à 57 720 témoins.
Parmi les 1443 patients, 26% avaient été exposés à au
moins un des antithrombotiques suivants : aspirine,
clopidogrel, dipyridamole, antivitamine K.
Les auteurs ont montré que l’association de plusieurs
de ces produits augmente le risque de survenue
d’hémorragie digestive, avec des conséquences plus
importantes qu’une simple addition des risques de
chaque principe actif pris individuellement. En effet,
le clopidogrel seul n’est pas associé à un risque accru
d’hémorragie digestive, l’aspirine seule multiplie le
risque par 1,8, le dipyridamole et les AVK seuls par
1,9. En revanche, en cas d’association, le risque est
multiplié par 7,4 pour le clopidogrel + aspirine, par 5,3
pour les AVK+ aspirine et par 2,3 pour l’aspirine +
dipyridamole.
En conclusion, le risque d’hémorragie digestive est
potentialisé par la prise simultanée de plusieurs
antiagrégants/antithrombotiques, y compris le
dipyridamole. Il est important de souligner que le
risque le plus élevé apparaît avec l’association
clopidogrel-aspirine alors que le clopidogrel, utilisé
seul, n’augmente pas le risque d’hémorragie digestive.
Ces informations rappellent donc la nécessité de bien
peser, avant toute prescription, le rapport
bénéfice/risque d’une association d’antiagrégant ou
d’antithrombotique par rapport à un antithrombotique
seul.
BMJ 2006 ; 333 :726-8
A suivre…
Tamsulosine et iris flasque peropératoire
La tamsulosine est un antagoniste des récepteurs
alpha1adrénergiques utilisé pour diminuer les
symptômes de l’hypertrophie bénigne de la prostate.
Des complications oculaires ont été récemment
décrites chez des patients qui prenaient ou avaient pris
ce traitement lors d’une chirurgie de la cataracte. Ces
complications peropératoires sont expliquées
par l’hypotonie de l’iris induite par la tamsulosine
qui, en s’opposant à la dilatation de la pupille, gêne le
chirurgien. Par ailleurs, cet iris flasque ondule dans les
liquides intraoculaires et peut être incisé par erreur.
Cet effet a été plus souvent signalé avec la
tamsulosine qu’avec les autres alphabloquants, mais
c’est aussi le traitement le plus largement utilisé.
Néanmoins, quelques notifications avec d’autres
antagonistes alpha1 adrénergiques ont été rapportées.
En pratique, la tamsulosine est déconseillée chez des
hommes pour lesquels une chirurgie de la cataracte est
prévue. Si le traitement est déjà commencé, celui-ci
doit, par précaution, être interrompu 1 à 2 semaines
avant l’intervention (la plupart des cas survenant dans
un intervalle de 2 à 15 jours après l’arrêt bien qu’il ait
déjà été décrit quelques cas 5 semaines à 9 mois après
l’arrêt).
Brev Pharmacovig 2007 : janvier-juin ; 20 3
Vos questions :
Pergolide et risque de valvulopathies
Plusieurs observations de valvulopathies cardiaques, apparues chez des patients traités par pergolide
(CELANCE) pour une maladie de Parkinsonn nous ont été signalées par des neurologues de notre région.
Le pergolide (CELANCE) est un agoniste dopaminergique et sérotoninergique, dérivé de l’ergot de seigle,
indiqué dans la maladie de Parkinson en monothérapie ou en association avec la lévodopa. Depuis 2002 ont
été publiées dans la littérature médicale des observations de valvulopathies cardiaques sous pergolide. Des
études pharmacoépidémiologiques (1, 2) confirment par ailleurs ce risque et retrouvent, en cas d’exposition au
pergolide, des risques relatifs élevés de valvulopathie, d’interprétation toutefois difficile en raison de
Peut on évoquer la responsabilité de la ciclosporine dans la survenue d’un état de mal convulsif chez
un enfant de 14 ans traité par greffe de moëlle osseuse dans le cadre d’une leucémie myélomonocytaire ?
La neurotoxicité de la ciclosporine est bien documentée et se manifesterait, chez environ 40% des patients traités, par des
symptômes gênants mais non graves (tremblements généralisés, agitation, insomnie, anxiété, maux de tête) ne nécessitant
en général pas de diminution de posologie.
A côté de ces effets « mineurs », il existe des effets indésirables neurotoxiques rares mais graves dont le principal est
représenté par la survenue d’une leucoencéphalopathie postérieure (PLE) réversible. Il s’agit d’une atteinte bien décrite
dans la littérature et qui se manifeste en général dans le mois suivant l’introduction du traitement par un ou plusieurs des
symptômes suivants : maux de tête, confusion mentale, anomalies de la vision, crises convulsives. L’imagerie médicale
révèle des lésions au niveau de la substance blanche de la région postérieure des hémisphères cérébraux c’est à dire
essentiellement au niveau pariéto-occipital. Moins fréquemment, des lésions peuvent aussi être retrouvées au niveau du
cervelet (avec cliniquement dysarthrie et ataxie), au niveau des lobes temporaux et du thalamus.
Certains auteurs pensent qu’il existe un lien entre la survenue de ces effets neurotoxiques et l’existence d’une
hypomagnésémie ou d’une hypocholestérolémie associée, d’une hypertension artérielle, l’administration concomitante de
hautes doses de corticoïdes, des antécédents familiaux d’épilepsie, une surcharge en aluminium. La ciclosporinémie n’est
élevée que chez la moitié des patients présentant cette neurotoxicité.
La réduction des posologies ou l’arrêt du traitement permettent une évolution favorable avec résolution de la
symptomatologie et régression des lésions cérébrales. Néanmoins, il existe quelques cas pour lesquels les crises convulsives
ont persisté.
L’étude de la base Nationale de Pharmacovigilance a permis de retrouver 40 cas de PLE dont 24 cas où seule la
ciclosporine était mise en cause. Les délais d’apparition, quand ils étaient connus, étaient variables de l’ordre de 2 jours à 6
semaines. L’étude de la littérature a permis de retrouver de nombreux cas similaires à celui de cet enfant.
En dehors de la PLE, une encéphalopathie modérée existerait chez 30% des patients traités sans signe de PLE et rentrerait
dans l’ordre spontanément sans réduction de la posologie. Quelques cas d’encéphalopathies sévères et de coma peuvent
survenir mais sont moins fréquents que la PLE.
La conduite à tenir lors d’un traitement par ciclosporine est de mesurer les taux de ciclosporine. A la moindre suspiscion de
neurotoxicité, la posologie doit être diminuée, la pression artérielle surveillée et les taux de magnésium et de cholestérol
vérifiés. Les convulsions, si elles sont présentes, répondent bien à l’administration d’anticonvulsivants mais il ne faut pas
omettre que la plupart de ces derniers sont des inducteurs enzymatiques qui vont interférer avec le métabolisme de la
ciclosporine et qui obligeront donc peut être à un réajustement des posologies.
Y a-t-il un risque à utiliser des crèmes anesthésiantes lors de l’épilation laser ?
La Food and Drug Administration, dans un récent communiqué, soulève le problème de l’utilisation abusive d’anesthésiques
locaux dans le cadre de procédures cosmétiques et notamment d’épilation laser. Ceci fait suite au décès de 2 jeunes femmes
de 22 et 25 ans qui s’étaient appliquées, en prévision d’une épilation laser des jambes, une crème anesthésiante contenant de
la lidocaïne et de la tétracaïne. Ces jeunes femmes avaient enveloppé les zones concernées dans un film plastique afin
d’augmenter l’effet anesthésiant. Toutes deux ont présenté des convulsions, puis un coma et sont décédées.
Le passage dans la circulation systémique des anesthésiques locaux contenus dans les crèmes anesthésiantes est accentué et
devient suffisamment important pour être toxique dans plusieurs circonstances : application sur des surfaces cutanées trop
grandes, durée d’application trop longue, augmentation de la température de la peau et notamment en cas de couverture de la
zone d’application par un film plastique occlusif, irritation ou lésion de la peau. Les effets toxiques observés résident en des
troubles du rythme cardiaque, une cyanose avec méthémoglobinémie et des convulsions pouvant conduire au décès.
Il convient de remarquer que les quantités d’anesthésiques locaux contenues et appliquées à partir des crèmes contenant ces
produits sont importantes. Ainsi, pour la crème EMLA® (lidocaïne et prilocaïne), le VIDAL recommande chez l’adulte et
l’enfant de plus de 12 ans une quantité maximale de crème de 50 g, soit 10 tubes de 5 grammes pour une durée d’application
maximale de 4 heures. Les patients ont de plus tendance, notamment en cas d’épilation, à s’appliquer plus de crème que la
quantité prescrite, qu’ils se procurent probablement à l’aide d’ordonnances différentes.
La base nationale de pharmacovigilance comporte plusieurs cas d’effets toxiques (cyanose avec méthémoglobinémie,
convulsions) survenus à la suite d’applications de quantités trop importantes de crème (notamment chez l’enfant ou chez
l’adulte en cas d’épilation).
En conclusion, il apparaît important de garder à l’esprit ces évènements indésirables qui peuvent être graves et de respecter
les règles de prudence suivantes : la crème anesthésiante ne doit pas être appliquée sur une peau lésée ni sur des surfaces
importantes (certains dermatologues ne l’utilisent que pour l’épilation du « maillot »). La quantité de crème anesthésiante
utilisée doit être la plus faible possible (certains dermatologues limitent d’eux mêmes cette quantité à 2 tubes de 5 g par
séance d’épilation), et sa durée d’application doit être courte. Par ailleurs, il semble nécessaire de bien informer les patients
des risques de toxicité en cas de non respect du protocole indiqué par le dermatologue et/ou de dépassement de la posologie.
Brev Pharmacovig 2007 : janvier-juin ; 20 4
Vos Observations :
Invagination intestinale et ROTARIX®
(vaccin contre le rotavirus)
Un bébé de 5 mois est hospitalisé en raison de l’apparition
de douleurs, de vomissements itératifs et de sang dans les
selles 3 jours après la prise orale d’une dose de vaccin
ROTARIX®. L’échographie abdominale montre une
invagination intestinale du côlon droit. Un lavement est
réalisé et permet de lever l’invagination.
Nos commentaires
En France, le Rotarix®, vaccin monovalent humain de
sérotype G1P, est le premier vaccin contre le rotavirus à
être commercialisé (en mai 2006). Il s’agit d’un vaccin
vivant atténué dérivé d’une souche humaine et qui
s’administre par voie orale en 2 doses prises à 1 mois
d’intervalle.
En 1998, un vaccin dirigé contre le rotavirus (agent
responsable de gastro-entérites parfois sévères chez le
nourrisson et le jeune enfant) et portant le nom de
ROTASHIELD (vaccin tétravalent associant des sérotypes
rencontrés chez l’homme ou le singe) avait été
commercialisé aux Etats – Unis et retiré du marché 1 an
après en raison d’un risque faible mais accru et démontré
d’invagination intestinale au décours de la vaccination.
Sur la base de cette expérience antérieure, l’observation
qui nous a été rapportée peut paraître troublante.
Cependant, les essais cliniques de ce vaccin, qui ont porté
sur 31 676 bébés ayant reçu le vaccin ROTARIX® contre
31 552 ayant reçu un placebo (suivi de 3 à 5 mois après la
1ère dose), n’ont pas suggéré de risque accru
d’invagination intestinale aiguë entre le groupe vacciné et
le groupe placebo. Ces études, en dépit de leur taille
importante ne permettent néanmoins pas à ce jour
d’exclure une élévation du risque puisque le risque relatif
est de 0,85 avec un IC 95% de 0,30 à 2,42. Aussi, dans ce
contexte, il nous a paru important de souligner cette
observation qui, à ce jour, constitue le seul cas
d’invagination intestinale déclaré auprès du CRPV de Lille.
Depuis mi janvier 2006, un deuxième vaccin, le
ROTATEQ®, vaccin associant une souche bovine et des
souches humaines et administré oralement en 3 doses à 1
mois d’intervalle est désormais disponible. En dehors du
schéma de vaccination qui diffère, les essais d’évaluation
ont montré des résultats similaires à ceux du ROTARIX®
en terme d’efficacité. Ce vaccin est déjà commercialisé aux
Etats-Unis depuis 1 an et le système de pharmacovigilance
américain vient de rapporter 28 cas d’invagination
intestinale (réf : APM du 14 février 2007). Aussi, le RCP du
ROTATEQ® vient d’être modifié et inclut désormais une
information concernant ces notifications. Néanmoins, ce
nombre correspond à ce qui était attendu par rapport au
nombre d’enfants vaccinés pendant cette période. Par
ailleurs, les essais de ce vaccin avaient porté sur 34002
bébés vaccinés contre 33969 ayant reçu un placebo et
n’avaient pas révélé, là encore, d’augmentation du risque
de survenue d’invagination intestinale.
N Engl J Med 2006 354 ;1
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Allergie à la pseudoéphédrine
Un homme de 35 ans présente, en décembre 2004, une
réaction allergique à type de « toxidermie » généralisée à la
suite de la prise d’ACTIFED®. Plus récemment, apparaîtra
un prurit généralisé très important quelques heures après
la prise d’un troisième comprimé d’HUMEX RHUME®
sur 24 heures.
Ces médicaments contiennent tous deux de la
pseudoéphédrine et une allergie à la pseudoéphédrine est
donc suspectée.
Nos commentaires
La pseudoéphédrine est un sympathomimétique
principalement utilisé dans la congestion nasale en
raison de ses propriétés vasoconstrictrices.
La littérature décrit effectivement des effets indésirables
cutanés, d’intensité variable, à type de prurit,
d’érythèmes mais aussi de réactions plus importantes
avec oedème, éruption généralisée accompagnée ou non
de fièvre. Dans la plupart des cas, des patch-tests
comportant les substances actives des médicaments
consommés par ces patients ont permis d’objectiver des
résultats positifs à la pseudoéphédrine.
Par ailleurs, la possibilité de réactions croisées entre les
différents sympathomimétiques dérivés des
catécholamines (éphédrine, pseudoéphédrine,
phényléphrine, phénylpropanolamine) a été étudiée par
des patch-tests et semble confirmée. En effet, une étude
espagnole1 a été menée chez 14 personnes ayant un
antécédent d’allergie à des sympathomimétiques utilisés
comme vasoconstricteurs pour la congestion nasale.
Chaque patient a reçu les patch-tests suivants :
 10% de phényléphrine (présente dans
HEXAPNEUMINE®…)
 10% de pseudoéphédrine (RHINADVIL®…)
 10% et 20 % d’éphédrine (OSMOTOL®…)
 10% de phénylpropanolamine
 10% d’oxymétazoline (ATURGYL®…)
 5% de fépradinol
 1% de méthoxamine
Les résultats ont été les suivants : tous les patients, sauf
un, ont eu des patch-tests positifs à au moins 2
molécules; 9 patients ont eu des sensibilités croisées à 3
médicaments ou plus. Selon les auteurs, il existe donc
bien des réactions croisées allergiques entre les divers
médicaments sympathomimétiques utilisés comme
vasoconstricteurs.
En résumé, même si ces réactions allergiques cutanées
restent rares, leur existence mérite d’être connue car ces
spécialités décongestionnantes contenant des
sympathomimétiques sont aussi des produits conseils et
sont aussi consommées en automédication et sont donc
largement utilisées. En cas de réaction allergique, il
faudrait réaliser en toute logique un patch-test à la
pseudoéphédrine afin de confirmer l’allergie, et de
renouveler ce même test avec les molécules apparentées
afin de vérifier quel autre vasoconstricteur peut être
utilisé sans risque d’allergie. En l’absence de tels
renseignements, il est préférable d’éviter leur utilisation,
compte tenu de leur faible intérêt sur le plan
thérapeutique.
Si vous observez un effet indésirable grave et/ou
inattendu ou
si vous désirez un renseignement sur un
médicament :
N’hésitez pas à nous contacter :
 : 03-20-96-18-18
 : 03-20-44-56-87
 : crpv@chru-lille.fr